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Nov 08, 2023

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Wissenschaftliche Berichte Band 12,

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 11371 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Singulett-Sauerstoff (1O2), eine der gefragtesten Spezies bei oxidativen chemischen Reaktionen und der photodynamischen Krebstherapie, wird in der Atmosphäre und in lebenden Zellen aktiviert und neutralisiert. Um es zu verstehen und zu nutzen, ist es wichtig zu sehen, „wann“ und „wo“ 1O2 produziert und abgegeben wird. Es besteht ein zunehmender Bedarf an molekularen Sensorwerkzeugen zum Einfangen, Speichern und Bereitstellen von 1O2, kontrolliert durch Licht und manipulierte Singulett- und Triplettzustände, die den 1O2-Einfang-Freisetzungszustand anzeigen. Hier demonstrieren wir das herausragende Potenzial eines Elektronendonor-Akzeptor-Moleküls auf Aminocumarin-Methylanthracen-Basis (1). Spektroskopische Messungen bestätigen die Bildung eines Endoperoxids (1-O2), das nicht stark fluoresziert und sich deutlich von zuvor beschriebenen 1O2-Sensormolekülen unterscheidet. Darüber hinaus löst die Photoanregung des Farbstoffs in 1-O2 eine Fluoreszenzverstärkung durch die oxidative Umlagerung und eine konkurrierende 1O2-Freisetzung aus. Die einzigartige Fähigkeit von 1 wird den Weg für die räumlich und zeitlich kontrollierte Nutzung von 1O2 in verschiedenen Bereichen wie chemischen Reaktionen und Phototherapien ebnen.

Singulettsauerstoff (1Δg) (1O2), der niedrigste angeregte Zustand von molekularem Sauerstoff, ist ein wesentliches Mitglied der Familie der reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und ein aktives Zwischenprodukt in verschiedenen chemischen und biologischen Reaktionen1,2,3,4,5. Die unkontrollierte Produktion von 1O2 führt zu unerwünschtem Materialabbau und einem durch oxidativen Stress verursachten Krankheitsverlauf. Daher sind die kontrollierte und lokalisierte Erzeugung und Erfassung von 1O2 wesentlich und vorteilhaft für die Nutzung von 1O2 in beliebigen chemischen und biologischen Reaktionen.

Die 1O2-Sensorik ist wichtig, um ihre Reaktionen zu erkennen und zu steuern, beispielsweise bei der PDT zur Abtötung von Krebszellen oder bei der Feinchemikaliensynthese1,2,3,4,6. Aufgrund seiner hohen Empfindlichkeit ist die fluorogene Sensorik eine der effizientesten Methoden zur 1O2-Detektion5,7. Einer der vielversprechendsten Fluoreszenzsensoren für 1O2 basiert auf einem Fluorophor-Spacer-1O2-Rezeptorsystem. Die Anthracen-Einheit wird aufgrund ihrer hohen Selektivität und Reaktivität gegenüber 1O28 oft als ausgezeichneter Rezeptor ausgewählt. Aufgrund des effizienten photoinduzierten intramolekularen Elektronentransfers (PET) sind solche Sensoren nicht fluoreszierend, bevor sie mit 1O2 reagieren. Durch Cycloaddition zwischen 1O2 und einem Sensor entsteht ein Endoperoxid, das das PET blockiert und die Emission freigibt5.

Abgesehen von der 1O2-Erkennung wurde die Notwendigkeit der Erfassung und kontrollierten Freisetzung von 1O2 auch in verschiedenen Bereichen der Biologie1,2,3 und Chemie4 ausführlich untersucht. Es ist jedoch eine Herausforderung, es in der hypoxischen Tumormikroumgebung zu produzieren1,2,3. Diese Herausforderung wird durch stimuliinduzierte Freisetzung von 1O29,10,11,12,13,14,15,16 untersucht. Herkömmlicherweise wurde 1O2 durch Erhitzen von Endoperoxiden von Acenen oder Piperidonen freigesetzt10,11,12,13,14. Fudickar et al. entwickelten ein Dipyridylanthracen-Endoperoxid und setzten unter einem chemischen Auslöser 1O2 frei13. Ucar et al. zeigten eine zweistufige, durch chemische Reize induzierte Freisetzung von 1O2 aus Naphthalin-Endoperoxid14. Eine photoinduzierte 1O2-Freisetzung wird auch durch die Photoanregung des Anthracenylteils des Endoperoxids berichtet, obwohl das hochenergetische Licht eines 282-nm-Lasers verwendet wurde16. Trotz zahlreicher Berichte über 1O2-Sensormoleküle17,18,19,20,21 zeigt der Sensor eine unerwartete Aufnahme, Speicherung und Bereitstellung von 1O2, was auf die Einfang-Freisetzungszustände mit einer > 50-fachen Fluoreszenzintensitätsverstärkung von der DA-Form zur Käfigform hinweist das Endoperoxid.

Hierin demonstriert die vorliegende Studie das molekulare Dyadensystem, das 1O2 auf zeitlich kontrollierte Weise chemisch einfängt, optisch freisetzt und effizient erfasst. Es wurde festgestellt, dass ein mit Aminocumarin-Methylanthracen verbundenes Molekül (1) 1O2 einfängt, um das Endoperoxid (1-O2) zu bilden. Bemerkenswerterweise ist 1-O2 nicht so fluoreszierend wie kommerziell erhältliche fluorogene 1O2-Sondenmoleküle mit einer Anthracenyl-Einheit. In der vorliegenden Studie wird darauf hingewiesen, dass die einzigartigen Molekülorbitale und Triplett-Anregungsenergieniveaus von 1-O2 eine schwache fluoreszierende Natur aufweisen. Ein zusätzlicher UV- oder NIR-Lichtreiz löst die Bildung einer stark fluoreszierenden Verbindung aus. Wir haben auch bestätigt, dass 1-O2 1O2 durch Photoanregung des Farbstoffmoleküls Cumarin durch Ein- oder Zwei-Photonen-Anregung (nahes Infrarot, NIR) freisetzt. Die einzigartigen angeregten Zustände stammen von der Aminomethylanthracenyl-Einheit in 1-O2, wodurch die effiziente Erfassung, Speicherung und Freisetzung von 1O2 mit Fluoreszenzmessung durch Ein- oder Zwei-Photonen-Anregung möglich ist. Diese einzigartigen Phänomene werden mithilfe spektroskopischer Messungen, einschließlich NMR und EPR, sowie Berechnungen der Dichtefunktionaltheorie (DFT) verifiziert.

Sofern nicht anders angegeben, waren alle in dieser Untersuchung verwendeten Chemikalien analysenrein und wurden wie erhalten verwendet. Kaliumcarbonat (K2CO3), Kaliumiodid (KI), Salzsäure (HCl) und Natriumazid (NaN3) wurden von FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, Japan, bezogen. 7-Amino-4-methylcumarin, 7-Ethylamino-4-methylcumarin, 9-Chlormethylanthracen, 9-Methylanthracen, Tetrakis(4-carboxyphenyl)porphyrin (TCPP) und Rose Bengal (RB) von Tokyo Chemical Industry (TCI). ), Japan. Wir haben 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (TEMP) und 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-oxyl (TEMPO) von Sigma Aldrich, USA, erhalten. SOSG wurde von Sigma und der SiDMA-Sensor von DOJINDO, Japan, bezogen. Alle Lösungsmittel waren in Reagenzienqualität und von FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, Japan.

Absorptionsspektren wurden mit einem Evolution 220 UV-Vis-Spektrophotometer (ThermoFisher Scientific) und Fluoreszenzspektren (FL) mit einem Hitachi F-4500 FL-Spektrofluorometer aufgezeichnet. NMR-Messungen wurden mit einem Agilent Unity INOVA 500- oder JEOL ECX-400-Spektrometer durchgeführt. Die Dauerstrich-EPR-Messungen wurden mit einem Bruker EMXplus-Spektrometer durchgeführt. Für die Fotobestrahlung von Proben verwendeten wir einen grünen DPSS-532-nm-Laser (Shanghai Dream Laser Technology), eine Xenon-/Quecksilberlampe (Hamamatsu Photonics KK, Japan) oder einen 800-nm-Femtosekundenlaser (Coherent Mira 900, die Pulsbreite beträgt 140 fs). ). Zur Variation der Leistung wurde der 404-nm-Laser (Thorlabs, 600 mW) mit Neutraldichtefiltern verwendet.

1 wurde gemäß dem angegebenen Verfahren mit geringfügigen Modifikationen hergestellt und charakterisiert20. 7-Amino-4-methylcumarin (0,175 g, 1,00 mmol) und 9-Chlormethylanthracen (0,227 g, 1,00 mmol) wurden in 20 ml Acetonitril gelöst. Anschließend wurde der Lösung DBU (304 mg, 2,00 mmol) zugesetzt und die Reaktionsmischung 6 Stunden lang bei 82 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und überschüssiges Wasser zugegeben, was einen gelben Rückstand lieferte. Der pH-Wert der Lösung wurde mit wässriger Lösung auf ~6–7 eingestellt. HCl. Der Rückstand wurde filtriert und getrocknet. Das gelbe Pulver wurde in heißem THF erneut aufgelöst und dann durch Zugabe eines Überschusses an Toluol erneut ausgefällt. Der Rückstand wurde filtriert und mit Toluol und dann mit Aceton gewaschen, um ein blassgelbes Pulver (0,332 g, 92 %) zu ergeben. λmax (DMF): 354, 370, 389 nm. 1: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,50 (1H), 8,21 (2H), 8,05 (2 H), 7,57–7,40 (m, 5H), 6,74 (1H), 6,58 (1H), 6,02 (s , 1H), 5,21 (2H), 4,30 (1H), 2,40 (3H).

2 wurde nach dem folgenden Verfahren hergestellt.

7-(Ethylamino)-4-methylcumarin (0,10 g, 0,49 mmol) und 9-Chlormethylanthracen (0,16 g, 0,73 mmol) wurden in 10 ml DMF gelöst. Dann wurden K2CO3 (47 mg, 2,9 mmol) und Kaliumiodid (5 mg, 0,03 mmol) zur Lösung gegeben und die Reaktionsmischung 5 Stunden lang bei 85 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und überschüssiges Wasser zugegeben, was einen gelben Rückstand lieferte. Der pH-Wert der Lösung wurde mit wässriger Lösung auf ~6–7 eingestellt. HCl. Der Rückstand wurde filtriert und getrocknet. Das gelbe Pulver wurde in heißem THF erneut aufgelöst und dann durch Zugabe eines Überschusses an Toluol erneut ausgefällt. Der Rückstand wurde filtriert und mit Toluol und dann mit Aceton gewaschen, um ein blassgelbes Pulver (0,10 g, 51 %) zu ergeben. λmax (DMF): 354, 370, 389 nm. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8,52 (s, 1H; Ar-H), 8,14–8,16 (d, 2H; Ar-H), 8,05–8,07 (d, 2H; Ar-H), 7,55–7,48 (m, 5H; Ar–H), 6,95–6,98 (dd, 1H; Ar–H), 6,91–6,92 (d, 1H; Ar–H), 6,05 (s, 1H; allylisch), 5,37 (s, 2H ; N-CH2), 3,06–3,10 (q, 2H; N-CH2), 2,42 (s, 3H; CH3), 0,77–0,80 (t, 3H; CH3).

Eine Probenlösung eines Sensormoleküls (1 oder 2; 10,0 μM) und eines Photosensibilisators (5,00 μM) in DMF wurde unter selektiver Photosensibilisator-Anregung photosensibilisiert. Die RB enthaltende Probenlösung wurde mit einem 532 nm (DPSS, 50 mW) Dauerstrichlaser bestrahlt. Das TCPP enthaltende Material wurde mit einer Xenonlampe, die mit einem 410–430-nm-Bandpassfilter ausgestattet war, oder einem 404-nm-Dauerstrichlaser (Thorlabs, 70 mW) beleuchtet. Die Probenlösung wurde mit einer UV-LED-Lampe (Asahi-spectra. Co. CL) (365 nm, 10 nm Bandweg, 1,0 mW cm-2) bestrahlt. Die FL- und Absorptionsspektren wurden vor und nach der Bestrahlung aufgezeichnet.

2,0 mM 1 und 1,0 mM RB wurden in 800 μl DMF (HPLC-Qualität) gemischt und mit einem grünen Diodenlaser (532 nm, 50 mW, 10 min) beleuchtet. Das Reaktionsgemisch wurde einem HPLC-System (Agilent 1220) unterzogen, das mit einer C18-MS-II-Säule (Nacalai; 4,6 mm ID × 250 mm) ausgestattet war, wobei DMF als Elutionsmittel verwendet wurde. Die Fraktion mit der Peakretentionszeit von 2,8 min wurde gesammelt und das Lösungsmittel im Vakuum im Dunkeln entfernt. DMSO-d6 wurde zugegeben und mit einem NMR-Spektrometer gemessen. Ausbeute 86 % (geschätzt anhand des HPLC-Profils). λmax (DMF): 354 nm, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,53–7,56 (m, 4 H), 7,49 (s, 1H), 7,31–7,33 (m, 4H), 6,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,86 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,50 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H).

Zum Vergleich wurde auch das Reaktionsgemisch ohne HPLC-Trennung vermessen. Anschließend wurden die Probenlösungen mit einer UV-LED-Lampe (Asahi-spectra. Co. CL) bestrahlt (365 nm, 10 nm Bandweg, 1,0 mW cm-2, 10 min) und erneut mit dem NMR-Spektrometer gemessen. Die Ergebnisse sind in den Abbildungen S6 und S7 dargestellt.

Die photofreisetzende Quantenausbeute von Singulett-Sauerstoff wird basierend auf der absorbierten Anzahl von Photonen (320 nmol) und dem detektierten 1O2 (10,0 nmol × 50 % = 5,00 nmol) auf 1,6 % geschätzt. Die absorbierte Anzahl der Photonen wurde basierend auf dem induzierten Licht und der Absorption der Probenlösung nach der Photosensibilisierung von RB berechnet. Das nachgewiesene 1O2 in Mol wurde basierend auf dem verwendeten 1 (10 μM, 0,50 ml) und dem Signaländerungsverhältnis von TEMP zu TEMPO (50 %) berechnet.

Eine Probenlösung von 1 (10,0 μM) und einem Photosensibilisator (5,00 μM) in DMF wurde unter selektiver Photosensibilisatoranregung photosensibilisiert. Die RB enthaltende Probenlösung wurde mit einem 532 nm (50 mW) Dauerstrichlaser bestrahlt. Dann wurde SOSG (10 μM) zugegeben und die Probenlösung mit einer UV-LED-Lampe (Asahi-spectra. Co. CL) (365 nm, 10 nm Bandweg, 1 mW cm-2) bestrahlt. Vor der Zugabe von SOSG wurde die Lösung mit Argon (50 ml/min, 20 min) gespült, um sicherzustellen, dass kein Sauerstoff vorhanden ist. Die FL- und Absorptionsspektren wurden vor und nach der Bestrahlung aufgezeichnet.

Eine Probenlösung, die 1 (10,0 μM) und Bengalrosa (10,0 μM) in DMF enthielt, wurde mit einem grünen 532-nm-Laser (50 mW) bestrahlt, um 1O2 fotosensibilisiert zu erzeugen. Die FL- und Absorptionsspektren der Probe (250 μl in einer Küvette mit 5 mm Schichtdicke) wurden vor und nach 30 Minuten der Photosensibilisierung aufgezeichnet. Anschließend wurde die Probenlösung 40 Minuten lang mit einem 800-nm-fs-Laser (Coherent Mira 900) bestrahlt und alle 5 Minuten FL- und Absorptionsspektren aufgezeichnet. Die FL-Quantenausbeute der Proben wurde durch eine relative FL-Quantenausbeuteschätzung unter Verwendung von Cumarin 120 als Referenz geschätzt. Um den Verstärkungsfaktor zu vergleichen, wurde ein Kontrollexperiment durchgeführt, indem die FL-Spektren der äquivalenten Probenlösung nach der Photosensibilisierung aufgezeichnet wurden, die im Dunkeln aufbewahrt wurde.

Eine Probenlösung eines Sensormoleküls (1 oder 2; 10,0 μM) und eines Photosensibilisators (5,00 μM) in DMF wurde unter selektiver Photosensibilisator-Anregung photosensibilisiert. Die RB enthaltende Probenlösung wurde mit einem 532 nm (DPSS, 50 mW) Dauerstrichlaser bestrahlt. Das TCPP enthaltende Material wurde mit einer Xenonlampe, die mit einem 410–430-nm-Bandpassfilter ausgestattet war, oder einem 404-nm-Dauerstrichlaser (Thorlabs, 70 mW) beleuchtet. Die Probenlösung wurde mit einer UV-LED-Lampe (Asahi-spectra. Co. CL) (365 nm, 10 nm Bandweg, 1,0 mW cm-2) bestrahlt. Die FL- und Absorptionsspektren wurden vor und nach der Bestrahlung aufgezeichnet.

Die Molekülstrukturen und Elektronenenergien wurden optimiert und mit dem Gaußschen16-Paket22 unter Verwendung des Theorieniveaus ub3lyp/6–311 + + G**23,24 erhalten. Molekülorbitalanalysen wurden für die natürlichen Übergangsorbitale25 unter Verwendung der Schlüsselwörter „Pop = (NTO,SaveNTO)“ und „Density = (Check,Transition = n)“ nach der Durchführung von TD-DFT-Berechnungen durchgeführt.

Die Erzeugung von 1O2 wurde indirekt mithilfe einer Spinsonde TEMP überwacht, die durch 1O2 oxidiert wird, um EPR-aktives TEMPO zu bilden. Die Messbedingungen wurden optimiert, indem die Photosensibilisierung von RB in Gegenwart von TEMP bewertet wurde. Zu diesem Zweck wurden 5 mM TEMP zu 5,00 μM RB in DMF hinzugefügt. Die Lösung wurde mit einer Xenonlampe, die mit einem Langpassfilter > 480 nm ausgestattet war, 30 Minuten lang bestrahlt (50 mW bei 532 nm). Nach der Photosensibilisierung wurden die EPR-Spektren der Probenlösung unter Verwendung der X-Bandfrequenz der Mikrowelle (9,79 GHz) bei einer Leistung von 1 mW cm−2 aufgezeichnet. Um die Möglichkeit der Erzeugung von 1O2 unter UV-Beleuchtung zu prüfen, wurde 1 oder RB mit einer UV-Lampe mit einem Emissionsmaximum bei 365 nm bei 2,0 mW cm-2 für 10 Minuten in Gegenwart von 5,00 mM TEMP beleuchtet.

Um die UV-aktivierte Freisetzung von 1O2 zu untersuchen, wurde eine Probenlösung, die 1 (10 μM) und RB (5 μM) enthielt, mit einer Xenonlampe, die mit einem > 480 nm Langpassfilter ausgestattet war, 30 Minuten lang bestrahlt (50 mW bei 532 nm). . Nach der Photosensibilisierung und Erzeugung des Zwischenkomplexes wurden 5 mM TEMP zur Probenlösung gegeben und EPR-Spektren wurden vor und nach 10 Minuten UV-Beleuchtung (365 nm, 10 nm Bandweg, 2 mW cm−2) aufgezeichnet. Ein Kontrollexperiment wurde durchgeführt, indem eine Probenlösung, die 1 (10 μM) und RB (5 μM) sowie 5 mM TEMP enthielt, mit UV-Licht (UV, 2 mW cm−2 bei 365 nm) beleuchtet wurde.

Der Verstärkungsfaktor der EPR-Signale wurde bestimmt, indem angenommen wurde, dass die Bildung von TEMPO in Gegenwart von TEMP und RB ohne 1 100 % beträgt (Abb. S7).

Das auf Anthracen basierende Elektronendonor-Akzeptor-Molekül mit einem Cumarin-Chromophor (1) (Abb. 1a) wurde durch eine einstufige Reaktion ausgehend von 7-Amino-4-methylcumarin und 9-Chlormethylanthracen synthetisiert und durch spektroskopische Methoden charakterisiert NMR-Spektrometrie (siehe Abschnitt „Methoden“). Zunächst haben wir bestätigt, dass 1 aufgrund des intramolekularen Elektronentransfers von der Anthracen-Einheit zur Cumarin-Einheit von 119,20 nicht fluoresziert. 1 reagiert mit 1O2, das durch die Photosensibilisierung von Rose Bengal (RB) durch grünes Licht erzeugt wird, und bildet ein mäßig fluoreszierendes Endoperoxid 1-O2 (Abb. 1). Die Bildung von 1-O2 wurde durch 1D- und 2D-NMR-Messungen am isolierten Reaktionsprodukt bestätigt. Die NMR-Spektren helfen uns, die Bildung von 1-O2 zu bestätigen. Die Hochfeldverschiebung der Signale, die der Anthracenyl-Einheit entsprechen, deutete auf das Aufbrechen der großen Pi-Konjugation aufgrund der Endoperoxidbildung hin, ohne dass die Signale zur Cumarin-Einheit verschoben wurden (Abb. S6 und S7). Die beobachtete Korrelation unterstützt diese Zuordnung zwischen den Signalen in den NOESY-Spektren weiter (Abb. S7). Eine der charakteristischen Korrelationen wird zwischen 4,50 ppm und 6,86 ppm zwischen den Methylenprotonen und dem am Stickstoffatom gebundenen Proton beobachtet. Auch eine Korrelation zwischen 4,50 ppm und 7,53–7,56 ppm der Methylenprotonen und der Protonen auf der Anthracenyleinheit beweist die Berechtigung der in Abb. S6 gezeigten Zuschreibung.

Einfangen und photoinduzierte fluorogene Erfassung und Freisetzung von 1O2. (a) Schemata der zweistufigen Reaktionen von 1 und 1O2. Das 3D-Molekülbild zeigt eine DFT-optimierte Struktur. (b) Absorptionsspektren einer Lösung, die 1 (10 µM) und RB (5,0 µM) in DMF enthält, vor (schwarze Linie) und nach jeweils 5 Minuten der Photosensibilisierung (rote Linie), gefolgt von der Photoaktivierung durch UV-Beleuchtung (365 nm, 1,0 mW cm−2) (blaue Linie). (c) Fluoreszenzspektren (λex: 340 nm) von 1 unter den gleichen Bedingungen wie in (b). (d) Zeitliche Aufzeichnung der Spitzenemissionsintensitäten bei 420 nm in (c). Die roten und blauen Balken geben die Beleuchtungszeitpunkte mit 532- bzw. 365-nm-Lichtern an.

Die negativen Werte der berechneten relativen freien Bildungsenergien auf dem UB3LYP/6–311 + + G**-Niveau auf 1-O2 (− 0,66 kcal/mol relativ zu 1 und 1O2) garantieren auch die Machbarkeit der Bildung von 1- O2 (Abb. S8). Absorptionsspektroskopische Beobachtungen geben Aufschluss über die Reaktionsprodukte. Abbildung 1b zeigt die Absorptionsspektren von 1, die als Funktion der Zeit unter der Photosensibilisierung von RB aufgezeichnet wurden. Die Intensitäten der Schwingungsbanden des Anthracens bei 390 nm und 370 nm werden durch die 1O2-vermittelte Oxidation der Anthracenyleinheit verringert19,26. Nach der UV-Bestrahlung war die Absorption um 290 nm deutlich erhöht, was auf die Bildung des Endoperoxids 1-O226 schließen lässt.

Bemerkenswert ist, dass die Fluoreszenzquantenausbeute von 1-O2 bei ϕ ~ 0,03 liegt und nicht so hoch ist wie bei kommerziell erhältlichen fluorogenen 1O2-Sondenmolekülen, die das Endoperoxid in der fluoreszierenden Form (ϕ > 0,5)5,7 bilden, obwohl es der ursprüngliche Farbstoffteil ist von 1-O2 (d. h. 7-Amino-4-methylcumarin; Cumarin 120) ist stark fluoreszierend (ϕ = 0,62)19. Dieses Ergebnis impliziert die enorme Möglichkeit einer Fluoreszenzintensitätssteigerung während der 1O2-Erfassung und die Existenz eines nichtstrahlenden Relaxationswegs bei der Photoanregung von 1-O2, der weiter unten diskutiert wird. Interessanterweise induzierte eine kurzzeitige Beleuchtung mit UV-Licht (365 nm, 1,0 mW cm−2) sowohl auf dem Reaktionsrohprodukt zwischen 1 und 1O2 als auch auf dem isolierten 1-O2 die bemerkenswerte Verstärkung der Fluoreszenzintensität (Abb. 1c und d). Eine 45-fache Steigerung der Emissionsintensität gegenüber dem Ausgangswert 1 trat bei 3-minütiger UV-Licht-Bestrahlung auf. Diese Änderung inspirierte uns dazu, die Bildung der Produkte bei der Reaktion von 1 und 1O2 zu verstehen.

Die Veränderungen in den Absorptions- und Emissionseigenschaften zwischen 1-O2 und dem/den Endprodukt(en) lassen darauf schließen, dass die UV-Beleuchtung die Veränderung der Molekülstruktur deutlich beschleunigt hat. Anthrachinon ist eines der resultierenden Produkte nach UV-Bestrahlung aufgrund einer oxidativen Umlagerung16,27,28,29, unterstützt durch das 1H-NMR-Spektrum des isolierten 1-O2 nach UV-Bestrahlung (Abb. S6c und S6d). Die Quantifizierung der Zersetzungsprodukte wird auf Basis der rohen NMR-Signale nach der UV-Beleuchtung (siehe Abb. S6b) auf 2:1 (R-substituierte Cumarine:Anthrachinon, Mol:Mol) geschätzt, wobei die Signale bei 4,0–5,5 ppm liegen erwartet für Hg von R-substituierten Cumarinen und 8,22 ppm für die vier Protonen von Anthrachinon. Es ist bemerkenswert, dass die Photoanregung am Chromophorteil und nicht am Endoperoxid wie in der vorherigen Studie16,28 die Bildung von Anthrachinon auslöst. Die 1H-NMR-Spektren zeigten die charakteristischen Peaks der Cumarin-Einheit (2,3 und 5,97 ppm) (Abb. S6c). Die Signale im aromatischen Bereich zeigten jedoch Komplexität, was auf die Bildung mehrerer von der Cumarin-Einheit abgeleiteter Produkte hinweist. Wir haben das Zwischenprodukt von 1-O2 erfolgreich unter dunklen Bedingungen isoliert, wodurch ein fluoreszierendes Produkt entsteht, das eine zeitlich kontrollierte fluorogene Erkennung von 1O2 durch 1 ermöglicht.

Um den Reaktionsmechanismus bei der UV-induzierten Fluoreszenzverstärkung weiter zu verifizieren, haben wir die Emissionsspektren von 1 in Gegenwart eines 1O2-Fängers NaN3 aufgezeichnet (Abb. 2a-d und S5)30,31. Abbildung 2a zeigt die Emissionsspektren der Probenlösung, die 1 und RB mit 15 Äq. enthält. von NaN3. Die Spektren stellen die Veränderungen während der Photosensibilisierung mit dem 532-nm-Laser und der UV-Beleuchtung dar. Die Emissionsintensität blieb während der 532-nm-Laserbestrahlung unverändert und blieb bei der anschließenden UV-Bestrahlung nahezu unverändert (Abb. 2b). Ein ähnliches Ergebnis wurde im Experiment erzielt, bei dem die Probenlösung vor der Beleuchtung mit Argon gespült wurde (Abb. S3). Dieses Ergebnis bestätigt die wesentliche Beteiligung von 1O2 an der Bildung von 1-O2.

Zeitlich gesteuerter Nachweis von 1O2 durch 1. (a) Fluoreszenzspektren (λex: 340 nm) einer Lösung von 1 (10 µM) und RB (5 µM) vor und nach jeweils 5 Minuten Photosensibilisierung (532 nm, 50 mW) und Photoaktivierung mit UV-Licht (365 nm, 1 mW cm−2) in DMF und in Gegenwart des 1O2-Fängers NaN3. (b) Zeitverfolgte relative Emissionsintensitäten bei 420 nm. Die roten und blauen Balken geben die Beleuchtungszeitpunkte mit 532- bzw. 365-nm-Lichtern an. (c) Fluoreszenzspektren einer Lösung von 1 und RB in DMF vor und nach der Photosensibilisierung (532 nm, 50 mW) für 30 Minuten, gefolgt von der Zugabe von NaN3 (150 µM) und der Photoaktivierung mit UV-Licht (365 nm, 1 mW cm−2). (d) Zeitverfolgte relative Emissionsintensitäten bei 420 nm der Probenlösungen mit NaN3 (schwarz) und ohne NaN3 als Kontrollexperiment (rot). (e,f) Die UV-induzierten Änderungen der Emissionsintensität nach Lagerung von 1-O2 zu unterschiedlichen Zeiten im Bereich von 30 Minuten bis 24 Stunden. Die Pfeile geben den Startzeitpunkt der UV-Lichtanregung für jede Bedingung an.

Unterdessen zeigte 1-O2 erhebliche Stabilität gegenüber dem 1O2-Fänger. Um dies zu überprüfen, wurde eine Probenlösung, die 1 und RB enthielt, 30 Minuten lang mit dem 532-nm-Laser bestrahlt und anschließend 15 Äq. NaN3 wurden zugegeben und mit UV-Licht beleuchtet. In diesem Fall wurde die UV-induzierte Verstärkung der Fluoreszenzintensität beobachtet (Abb. 2c und d). Daher spielt 1O2 nur bei der Bildung von 1-O2 eine wichtige Rolle und ist nicht an der durch UV-Licht ausgelösten Verstärkung der Emissionsintensität beteiligt. Um außerdem den Beitrag der Photodimerisierung der Anthraceneinheit zur Verbesserung der Emissionsintensität zu untersuchen, untersuchten wir die Photoreaktion von 1 unter UV-Beleuchtung in Gegenwart oder Abwesenheit von RB (Abb. S9). Im Vergleich zur UV-Beleuchtung von 1-O2 wurden in beiden Fällen kaum Veränderungen beobachtet, was einen signifikanten Beitrag der Photodimerisierung ausschließt. Somit ist die durch UV-Licht induzierte Intensitätssteigerung auf einen intramolekularen Prozess zurückzuführen, bei dem es sich eher um die Bildung des fluoreszierenden Produkts als um die Photodimerisierung handelt.

Bemerkenswert ist, dass 1-O2 bei dunklen Raumtemperaturbedingungen mehr als 24 Stunden lang stabil ist. 1-O2 wurde nach der Bildung von 1-O2 durch Photosensibilisierung von RB für verschiedene Zeiträume im Dunkeln gelagert und dann mit UV-Licht bestrahlt. 1-O2 erwies sich als stabil, was an der UV-induzierten Verstärkung der Emissionsintensitäten der 24 Stunden oder länger im Dunkeln gelagerten Probe deutlich wird (Abb. 2e und f). Wir untersuchten seine thermische Stabilität, indem wir es 30 Minuten lang an der Luft auf 100 °C erhitzten. Die Emissionsspektren blieben nach dem Erhitzen unverändert, was auf die hohe thermische Stabilität von 1-O2 hinweist (Abb. S10).

Als nächstes wurden die Gründe für die schwache Fluoreszenz von 1-O2 durch DFT-Rechnungen untersucht. Die Lokalisierung von HOMO und LUMO auf der Cumarin-Einheit von 1-O2 unterstützt den am besten durchführbaren Übergang in diesen Orbitalen durch Photoanregung (Abb. 3a). Es ist auch induktiv, dass ein intramolekularer Elektronentransfer nicht möglich ist, da die Anthracenyleinheit nicht an den Grenzorbitalen beteiligt ist32. Um die angeregten Zustände und den photoinduzierten Übergangsweg zu verstehen, wurden die Anregungsenergien und Analysen des natürlichen Übergangsorbitals (NTO) untersucht (Abb. 3b und c). NTOs, von denen bekannt ist, dass sie kompakte Grenzorbitale25 beschreiben, können Ein-Elektronen-Eigenschaften darstellen, die mit dem elektronischen Übergang verbunden sind33. Abbildung 3b und c zeigen jeweils die Energiediagramme der Anregungsenergie jedes angeregten Zustands und den plausibelsten Elektronenübergang vom höchsten besetzten NTO (HONTO; Abb. 3c, unten, Abb. S10) zum niedrigsten unbesetzten NTO (LUNTO; Abb . 3c, oben) bei jedem Übergang vom Grundzustand (S0) des Moleküls. Die Berechnungen für 1-O2 sagen die verschiedenen angeregten Triplettzustände (T2–T5) voraus, die vergleichbare Energieniveaus wie der S1-Zustand aufweisen können (Abb. 3b). Es wird berichtet, dass die Energielücke von < 0,37 eV ausreicht, um das Intersystem Crossing (ISC) über molekulare Schwingungen bei Raumtemperatur zu erleichtern33. Darüber hinaus erleichtert der Beitrag der Elektronen am nichtbindenden Stickstoffatom das ICS gemäß der El-Sayed-Regel34, die einen günstigen Übergang in 1nπ* → 3ππ* unterstützt. Ein solches geladenes Elektron ist am Stickstoffatom sowohl im NTO von 1-O2 (im Fall von S0 → S1 und S0 → T5) als auch im HONTO von 1-O2 (S0 → T3) zu sehen (Abb. 3c). Folglich wird erklärt, dass die vergleichbaren Energieniveaus zwischen den S1- und T2-T5-Zuständen und der 1nπ* → 3ππ*-Übergang, der von den Elektronen am Stickstoffatom herrührt, eine entscheidende Rolle bei der effizienten Intersystemkreuzung spielen können, die zum Käfig der Emission führt 1-O2.

DFT-Rechnungen für 1-O2 auf der Theorieebene UB3LYP/6–311 ++G** mit selbstkonsistentem Reaktionsfeld (SCRF), wobei DMF das Lösungsmittel ist. (a) HOMO und LUMO. (b) Energiediagramme der berechneten angeregten Zustände. (c) Natürliche Übergangsorbitale (NTOs) der wahrscheinlichsten Übergänge. Schwarze Pfeile geben die Richtung des Übergangs an. Die beigefügten Werte geben die Koeffizienten an, die mit der Übergangswahrscheinlichkeit korrelieren, wobei 1 und 0 am wahrscheinlichsten und am schlechtesten sind.

Um die Rolle der Molekülstruktur von 1 bei der Bildung von 1-O2 weiter aufzuklären, untersuchten wir verschiedene Substituenten an der 9. Position von Anthracen (Abb. S1). Bei 9-Methylanthracen wurden durch die Photosensibilisierung und die anschließende UV-Beleuchtung lediglich Abnahmen der Emissionsintensität und Absorption festgestellt (Abb. S12). Dieses Ergebnis bestätigt, dass die Cumarin-Einheit eine wichtige Rolle bei der Verstärkung der Emission spielt. Um den Beitrag des Wasserstoffatoms in der Aminogruppe auszuschließen, untersuchten wir ein N,N-dialkyliertes Derivat von 1 (2) (Abb. S1 und S2). Die UV-induzierte Fluoreszenzverstärkung wurde bei 2 wie bei 1 beobachtet (Abb. S13). Diese Ergebnisse legen nahe, dass der Beitrag des Wasserstoffatoms vernachlässigbar ist. Das Anthracen-Gerüst würde eine entscheidende Rolle bei der Erzielung der UV-induzierten Emissionsintensitätssteigerung spielen. Darüber hinaus kommen die DFT-Berechnungen zu dem Schluss, dass die substituierte Anthracenyleinheit zur einzigartigen niedrigen Fluoreszenz von 1-O2 beiträgt, die sich deutlich von den anderen bisher beschriebenen 1O2-Sensormolekülen vom Donor-Akzeptor-Typ unterscheidet. Daher ist es ein hervorragendes Beispiel für die Fähigkeit, die Fluoreszenz ein- und auszuschalten, die durch die Manipulation angeregter Zustände von Molekülen erreicht wird.

EPR ist eine der am weitesten verbreiteten Techniken zur Untersuchung der Reaktionen, an denen 1O235,36 beteiligt ist. Bemerkenswert ist, dass die UV-Beleuchtung (365 nm) die 1O2-Freisetzung parallel zur Verstärkung der Fluoreszenzintensität auslöst, wie aus den EPR-Ergebnissen (Abb. 4) hervorgeht, die mit den Fluoreszenz- und Absorptionsergebnissen korrelieren. Eine Lösung, die 1 und RB enthielt, wurde in Gegenwart einer Spinsonde TEMP beleuchtet, die das sterisch gehinderte Amin zur Überwachung von 1O2 enthält, da die Oxidation der Sonde ein EPR-aktives N-Oxylradikal, TEMPO36, erzeugt. Die EPR-Spektren wurden vor und nach der UV-Beleuchtung nach der Photosensibilisierung durch RB aufgezeichnet. Nach der UV-Beleuchtung wurde eine bemerkenswerte Verstärkung der EPR-Signalintensität beobachtet, die auf die Bildung von TEMPO hinweist (Abb. 4a und b). Die Kontrollexperimente ohne die Photosensibilisierung von RB ergaben keine durch die UV-Beleuchtung ausgelöste EPR-Signalverstärkung (Abb. 4c und d).

EPR-Messungen an der Probenlösung von 1 und RB. (a) EPR-Spektren der Probenlösung von 1 und RB (2:1, mol/mol), aufgenommen unter Beleuchtung mit einer Xenonlampe (Langpassfilter für 480 nm, 30 min, 50 mW), und dann TEMP hinzugefügt. Die Spektren wurden aufgenommen: (links) vor und (rechts) nach der UV-Beleuchtung (365 nm, 10 min, 2 mW cm−2). Das in der linken Abbildung gezeigte Triplettsignal entspricht dem Restsignal von TEMPO im TEMP. (b) Das entsprechende Reaktionsschema für (a). (c) EPR-Spektren des Kontrollexperiments nur mit UV-Beleuchtung einer Lösung von 1, RB und TEMP (2:1:1000, mol:mol:mol): (links) vor und (rechts) nach der UV-Beleuchtung (365 nm, 10 min, 2 mW cm−2). (d) Das entsprechende Reaktionsschema für (c).

Wir bestätigen auch, dass weder 1 noch RB unter der UV-Beleuchtung 1O2 erzeugen (Abb. S14) und TEMP selbst kein 1O2 produziert oder freisetzt (Abb. S15). Darüber hinaus wurden die gleichen Phänomene, nämlich der 1O2-Nachweis erst nach der Photosensibilisierung von RB in Gegenwart von 1, auch bei Verwendung von SOSG oder SiDMA beobachtet (Abb. S16 und S17). Da der 1O2-Nachweis durch SOSG auch bei der Entfernung von O2 nach der Photosensibilisierung beobachtet wurde, wurde die Freisetzung von 1O2 aus 1-O2 angezeigt (Abb. S17b). Daher wurde der Schluss gezogen, dass durch die Phototriggerung das eingesperrte 1O2 in 1-O2 freigesetzt wird und gleichzeitig fluoreszierende Produkte entstehen (Abb. 1a und S6). Außerdem haben wir den kommerziellen Sensor SiDMA zur Untersuchung der 1O2-Freisetzung verwendet. Die Absorptionsfähigkeit von SiDMA nimmt ab und verschwindet ganz (Abb. S18).

Es ist zu beachten, dass die angewandte Lichtwellenlänge deutlich länger ist (hv: 365 nm), bei der Anthracenendoperoxid keine optische Absorption aufweist, als die in den früheren Berichten, die die photogesteuerte Freisetzung von 1O2 durch die Beleuchtung zeigen (hv: 282 nm). )16 an der Anthraceneinheit16,26. Darüber hinaus wurde die Freisetzung auch durch Zwei-Photonen-Anregung nachgewiesen. Das verknüpfte Farbstoffmolekül von 1, Cumarin, würde die nutzbare Wellenlänge des Lichts für die photogesteuerte Freisetzung aus dem Endoperoxid verändern. Der Verstärkungsfaktor des EPR-Signals beträgt ca. 50 % im Vergleich zur Kontrolle mit TEMP und RB ohne 1 (Abb. S14), was auf ca. 50 % 1-O2 photofreigesetztes 1O2. Die verbleibenden 50 % 1-O2 würden sich, wie oben bei den 1H-NMR-Messungen erwähnt, in das fluoreszierende Cumarin-Derivat umwandeln oder durch nicht umgesetztes 1 in der Probenlösung wieder eingefangen werden. Die photofreisetzende Quantenausbeute von Singulett-Sauerstoff wird basierend auf der absorbierten Anzahl von Photonen (320 nmol) und dem detektierten 1O2 (10,0 nmol × 50 % = 5,00 nmol) auf 1,6 % geschätzt.

Die NIR-aktiven molekularen Systeme versprechen Phototherapie, durch Photo-Uncaging vermittelte Arzneimittelabgabe und effiziente chemische Reaktionen aufgrund der Durchlässigkeit von Zellen und Geweben für NIR-Licht37,38,39,40. In diesem Zusammenhang untersuchten wir die Freisetzung von 1O2 aus 1-O2 unter einer gepumpten, gepulsten NIR-Laseraktivierung, da Cumarine einen moderaten Zwei-Photonen-Absorptionsquerschnitt besitzen.41 Zunächst haben wir überprüft, dass eine Ein-Photonen-Anregung unter 404-nm-Laseranregung 1 aktiviert -O2 (Abb. S19). Anschließend untersuchten wir die Fluoreszenz und die molekularen Strukturmerkmale von 1-O2 während der Zwei-Photonen-Anregung mit einem gepulsten 800-nm-Laser (Coherent Mira 900 mit einer Spitzenleistung von 7,4 × 1015 W). Hier haben wir nach der Photosensibilisierung von RB in einer Probenlösung, die 1 und RB mit 532 nm enthielt, NIR-Licht angewendet. Infolgedessen zeigte 1 nach 40 Minuten eine dreifache Steigerung der Fluoreszenzquanteneffizienz. Diese Verbesserung deutet auf die Freisetzung von 1O2 durch die durch Zwei-Photonen-Absorption vermittelte Photoaktivierung von 1-O2 hin (Abb. S20), wobei die Effizienz der Singulett-Sauerstofffreisetzung ebenfalls bei ca. liegt. 1,6 % relativ zu den induzierten gepaarten Photonen. Die durch NIR-Licht ausgelöste und zeitlich kontrollierte Freisetzung von 1O2 bietet eine vielversprechende Verwendung solcher Dyaden für die ortsspezifische 1O2-Abgabe in verschiedenen Bereichen wie Chemie, Materialwissenschaften und Biologie.

Wir haben die einzigartigen Eigenschaften eines Anthracen-Cumarin-Donor-Akzeptor-Systems (1) während der Reaktionen mit 1O2 enthüllt. Die Fähigkeit von 1 zur fluorogenen 1O2-Erkennung wird freigeschaltet, indem nach dem 1O2-Einfang zur Bildung von 1-O2 zusätzliche Energie durch UV-Licht niedriger Intensität oder NIR-Licht niedriger Energie zugeführt wird. Das Zwischenprodukt 1-O2 ist stabil gegenüber 1O2-Fängern und hohen Temperaturen im Dunkeln. Im Gegensatz zu den beschriebenen Anthracen-verknüpften Molekülen in der Endoperoxidform ist 1-O2 eher nicht fluoreszierend. Wir führten die durch Licht ausgelöste Verstärkung der Fluoreszenzintensität auf die molekulare Umlagerung und die einzigartige Intersystemkreuzung in 1-O2 zurück. Eine durch Licht ausgelöste Freisetzung von 1O2 wurde durch UV/NIR-Lichtbeleuchtung des Farbstoffmoleküls in 1-O2 mit einer Ausbeute von etwa 50 % mittels EPR-Spektroskopie beobachtet. DFT-Berechnungen belegen, dass die einzigartigen angeregten Zustände und die Molekülorbitale von 1-O2 eine zeitliche Kontrolle über das Einfangen, Speichern, Freisetzen und Erfassen von 1O2 ermöglichen. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie liefern wertvolle Informationen für die Entwicklung des photoangeregten Zustands zur Schaffung neuartiger photofunktionaler molekularer Sensoren. Es wird auch den Weg für die räumlich und zeitlich kontrollierte Nutzung von 1O2 in weiten Bereichen wie 1O2-vermittelten chemischen Reaktionen und photodynamischer Therapie ebnen.

Alle während dieser Studie generierten oder analysierten Daten sind in diesem veröffentlichten Artikel und seiner Zusatzinformationsdatei enthalten.

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Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Devika Sasikumar und Yuta Takano.

Graduiertenschule für Umweltwissenschaften, Universität Hokkaido, N10, W5, Sapporo, 060-0810, Japan

Devika Sasikumar, Yuta Takano, Hanjun Zhao, Reiko Kohara und Vasudevanpillai Biju

Forschungsinstitut für elektronische Wissenschaft, Hokkaido-Universität, N20, W10, Sapporo, 001-0020, Japan

Yuta Takano & Vasudevanpilai Biju

Fachbereich Chemie, Graduate School of Science, Universität Kobe, 1-1 Rokkodaicho, Nada-Ku, Kobe, 657-8501, Japan

Morihiko Hamada und Yasuhiro Kobori

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VB konzipierte die Idee und leitete das Projekt. DS, HZ, RK und YT synthetisierten die Moleküle und erfassten und analysierten die Daten. DS, MH und YK führten EPR-Experimente durch. VB, DS und YT haben das Manuskript geschrieben. Alle Autoren haben zur Bearbeitung des Manuskripts beigetragen. DS und YT haben gleichermaßen zu dieser Arbeit beigetragen.

Korrespondenz mit Yuta Takano oder Vasudevanpilai Biju.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Sasikumar, D., Takano, Y., Zhao, H. et al. Käfighaltung und lichtausgelöste Freisetzung von Singulett-Sauerstoff durch Manipulation angeregter Zustände von Elektronen-Donor-Akzeptor-verknüpften molekularen Sensoren. Sci Rep 12, 11371 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-15054-4

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Eingegangen: 30. April 2022

Angenommen: 17. Juni 2022

Veröffentlicht: 05. Juli 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-15054-4

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