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Dec 08, 2023

Integrative Perspektive des gesunden Alterungsprozesses unter Berücksichtigung des Metaboloms, der kardialen autonomen Modulation und der kardiorespiratorischen Fitness, bewertet in Altersgruppen

Wissenschaftliche Berichte Band 12,

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 21314 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Der Alterungsprozess führt zu Veränderungen auf allen organischen Ebenen. Obwohl Stoffwechsel, kardiale autonome Modulation (CAM) und kardiorespiratorische Fitness (CRF) umfassend als Funktion des Alters untersucht werden, werden sie hauptsächlich isoliert untersucht, was es schwierig macht, ihre begleitenden Variationen zu erkennen. Ziel dieser Studie war es, die integrierten Veränderungen zu untersuchen, die im Metabolom, im CAM und im CRF während des Alterns bei scheinbar gesunden Personen auftreten. Die Probanden (n = 118) wurden je nach Alter in fünf Gruppen eingeteilt (20–29, 30–39, 40–49, 50–59 und 60–70 Jahre alt) und einer Blutentnahme, autonomen Beurteilung und einer Herz-Lungen-Untersuchung unterzogen Belastungstest für die Metabolomik-Analyse mittels Massenspektrometrie und Kernspinresonanz, Analyse der kardialen autonomen Modulation bzw. CRF durch Analyse des maximalen Sauerstoffverbrauchs. Für Variablen mit einem signifikanten einfaktoriellen ANOVA-Effekt (P < 0,01) wurden die Tukey-Post-Hoc- und Effektgröße mit Konfidenzintervall verwendet. Die wichtigsten Veränderungen traten in der ältesten Altersgruppe auf, wo CRF, Valin, Leucin, Isoleucin, 3-Hydroxyisobutyrat und CAM verringert und Hippursäure erhöht waren. Die Ergebnisse deuten auf signifikante Veränderungen im Metabolom, im CAM und im CRF nach dem 60. Lebensjahr als Folge von Altersbeeinträchtigungen hin, allerdings mit einigen Veränderungen im Stoffwechselprofil, die günstig sein könnten, um die schädlichen Auswirkungen des Alterns abzumildern.

Altern ist ein komplexer Prozess, der durch Veränderungen auf allen organischen Ebenen gekennzeichnet ist1. Es gibt mehrere Merkmale der Seneszenz, die sich zusammenfassen lassen als genomische Instabilität, Telomerabrieb, epigenetische Veränderungen, Verlust der Proteostase, unregulierte Nährstoffwahrnehmung, mitochondriale Dysfunktion, zelluläre Seneszenz, Erschöpfung der Stammzellen und veränderte interzelluläre Kommunikation2,3. Die ersten vier Merkmale sind in erster Linie für die schädlichen Auswirkungen des Alterns verantwortlich, die nächsten drei sind die positiven oder negativen Einflussfaktoren der vier vorherigen Merkmale, während die letzten beiden Folgen von Änderungen in den vorherigen sieben Merkmalen sind und Feedback zu den schädlichen Auswirkungen geben2 ,3.

Diese während des Alterns beobachteten Veränderungen stehen im Zusammenhang mit funktionellen und strukturellen Veränderungen in organischen Systemen3,4,5,6,7 wie der Integrität des autonomen Nervensystems (ANS) und der Fähigkeit des Körpers, mithilfe von Sauerstoff Energie zu erzeugen7,8,9,10 . Während das ANS eine Rolle bei der Kontrolle, Aufrechterhaltung und Regulierung lebenswichtiger und viszeraler Funktionen im Körper spielt11, ist der maximale Sauerstoffverbrauch (VO2PEAK) das Ergebnis der größten Kapazität der integrierten Aktivität des Stoffwechsels mit den Muskel-, Herz-Kreislauf-, Atmungs- und Atmungsfunktionen Nervensystem und steht im Zusammenhang mit der kardiorespiratorischen Fitness (CRF)12. Somit sind die Aktivität des ANS und der VO2PEAK-Wert wichtige Marker für die systemische und metabolische Integrität und Gesundheit. Mehrere Studien berichteten über ein Ungleichgewicht im ANS, wie z. B. einen Anstieg der kardialen sympathischen Modulation (CSM), eine Verringerung der kardialen parasympathischen Modulation (CPM) und eine fortschreitende Verringerung der VO2PEAK-Werte mit physiologischem Altern8,9,13.

Mit dem Vormarsch der Bioinformatik und der „Omics“-Wissenschaften haben in jüngster Zeit mehrere Studien die Metabolomik zur Untersuchung des Stoffwechsels während des Alterns eingesetzt, insbesondere aufgrund ihres Vorteils bei der Bewertung der phänotypischen Eigenschaften des Organismus1,14,15,16. Der Schwerpunkt dieser Studien liegt auf der Frage, welche Veränderungen und Profile im menschlichen Metabolom mit Alterung und Langlebigkeit zusammenhängen14,16. Daher haben Studien auch die Zusammenhänge zwischen den im Alter häufig beobachteten Veränderungen des organischen Systems und dem Stoffwechselprofil untersucht14,17, einschließlich der Beziehung zwischen Metabolom und kardiorespiratorischer Fitness oder Metabolom und ANS-Kontrolle18,19,20. Studien zeigten Unterschiede im Serumspiegel von Metaboliten, die hauptsächlich an bioenergetischen Signalwegen beteiligt sind, bei Personen mit höherer kardiorespiratorischer Fitness (z. B. Verringerung der Aminosäuren, Zwischenprodukte des Zitronensäurezyklus und Glycerin im Ruheblut)21,22. Betrachtet man andererseits die kardiale autonome Kontrolle in einem Krankheitskontext wie Diabetes mellitus, zeigten Studien ein Serumungleichgewicht von Aminosäuren, Fettsäuren und Metaboliten, die am Zitronensäurezyklus beteiligt sind, mit einer Verringerung des CPM18,23. Über die integrativen Veränderungen des Stoffwechselprofils und der organischen Systeme während des gesunden Alterns bei Personen ohne größere kardiovaskuläre Risikofaktoren (z. B. Fettleibigkeit, Bluthochdruck, Tabagismus usw.) ist jedoch wenig bekannt.

Angesichts des derzeit aufkommenden Interesses am Verständnis der Komplexität des Alterungsprozesses kann die gemeinsame Beurteilung des Stoffwechselprofils mit der kardialen autonomen Modulation (CAM) und der kardiorespiratorischen Fitness über die Jahrzehnte des Lebens zu einem umfassenderen Verständnis der durch physiologisches Altern verursachten Veränderungen führen. Darüber hinaus können wir mit diesem Wissen überprüfen, ob es eine Altersgruppe gibt, in der die Veränderungen deutlicher sind, was zur Entwicklung wirksamerer Strategien für ein gesundes Altern beitragen kann. In diesem Zusammenhang besteht der Zweck dieser Studie darin, den zeitlichen Verlauf von Variablen im menschlichen Metabolom sowie von Variablen im Zusammenhang mit CAM und kardiorespiratorischer Fitness während des Alterungsprozesses bei scheinbar gesunden Personen ohne größere Risikofaktoren zu untersuchen.

Die Teilnehmer wurden über elektronische und gedruckte Medien sowie über Kontakte mithilfe der Datenbank des Cardiovaskulären Physiotherapielabors (LFCV) an der Bundesuniversität von São Carlos (UFSCar), São Carlos, Brasilien, rekrutiert. Es wurden eine Anamnese und eine körperliche Untersuchung [Erfassung von Gewicht, Größe und Body-Mass-Index (BMI)] durchgeführt und alle Probanden wurden mithilfe eines generischen Fragebogens untersucht, der Fragen zu folgenden Themen enthielt: Vorgeschichte von Krankheiten und medizinischen Beschwerden, Einnahme regelmäßiger Medikamente, frühere klinische Untersuchungen Untersuchungen, Vorgeschichte familiärer Krankheiten, Durchführung spezifischer Diäten und körperliche Aktivität. Probanden wurden eingeschlossen, wenn sie offensichtlich gesund waren (ohne gesundheitliche Probleme wie Herz-Kreislauf-, Atemwegs-, Muskel-Skelett-, Stoffwechsel- und neurologische Probleme); nicht fettleibig (BMI < 30 kg/m-2); Nichtraucher; Nichtalkoholiker oder Konsumenten illegaler Drogen oder regelmäßiger Medikamente im Zusammenhang mit chronischen Erkrankungen; und frei von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Vorgeschichte. Die eingeschlossenen Probanden wurden gebeten, vor Beginn des Versuchsprotokolls einen ergometrischen Test mit einem Kardiologen der UFSCar School Health Unit durchzuführen, wenn sie die Untersuchung nicht kürzlich (< 1 Jahr) durchgeführt hatten. Alle Probanden, die kardiovaskuläre Veränderungen wie übermäßige Arrhythmien, ischämische Signale des Myokards (ST-Segment-Senkung) oder Blutdruckhyperreaktivität (übermäßiger oder nicht belastungsproportionaler Blutdruckanstieg) aufwiesen, bestätigt durch Veränderungen der Elektrokardiogrammsignale (EKG) und der Blutmessung Druck im ergometrischen Test bzw. im kardiopulmonalen Belastungstest (CPET) sowie schwere oder wiederkehrende Hypotonie und offensichtliche Bluttestveränderungen während des Versuchsprotokolls (z. B. Hyperglykämie und hoher Gehalt an C-reaktivem Protein) wurden ausgeschlossen. Anschließend nahmen einhundertachtzehn scheinbar gesunde Personen im Alter von 20 bis 70 Jahren an der Studie teil (Abb. 1, Tabelle 1). Sie wurden je nach Alter in fünf Gruppen eingeteilt: 20–29 Jahre alt (G20–29), 30–39 Jahre alt (G30–39), 40–49 Jahre alt (G40–49), 50–59 Jahre alt (G50). –59) und 60–70 Jahre alt (G60–70). Die Studie wurde vom Human Research Ethics Committee der UFSCar genehmigt (Nummer: 173/2011) und in Übereinstimmung mit den in der Deklaration von Helsinki festgelegten Standards durchgeführt. Alle Teilnehmer unterzeichneten eine kostenlose und informierte Einverständniserklärung, nachdem sie der Teilnahme an dieser Studie zugestimmt hatten.

Verlustflussdiagramm. CPET-Test für kardiopulmonale Belastung, hs-CRP hochempfindliches C-reaktives Protein, LC-MS-Flüssigkeitschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie, NMR-Kernspinresonanz.

Anamnese und körperliche Untersuchung wurden mindestens 2 Tage vor dem Versuchsprotokoll durchgeführt. Mit Ausnahme der Blutentnahme wurden alle Tests bei LFCV durchgeführt. Die Blutentnahme für metabolomische und biochemische Analysen wurde in einem Speziallabor in São Carlos (UNIMED Clinical Analysis Laboratory of São Carlos) durchgeführt.

Am selben Tag wie die autonome Beurteilung wurde die Blutentnahme nach 12-stündigem Fasten am Morgen durchgeführt. Die Blutproben wurden zur Stoffwechselanalyse und zur Durchführung biochemischer Tests im Speziallabor zur Beurteilung des Gesundheitszustands der Teilnehmer verwendet. Für die Metabolomik wurden Blutproben, die in Serumtrennröhrchen (S-Monovette 4,9 ml, Sarstedt, Deutschland) gesammelt wurden, sofort in die Physiotherapieabteilung gebracht. Die Blutproben wurden dann 10 Minuten lang bei 1450 × g zentrifugiert (Sorvall ST 8 Tischzentrifuge, Thermo Scientific, Massachusetts, USA), und das Serum wurde gesammelt und zur weiteren Analyse bei –80 ° C gelagert.

Der Gesundheitszustand der Teilnehmer wurde durch die Nüchternwerte von Gesamtcholesterin (TC), Lipoprotein sehr niedriger Dichte (VLDL), Lipoprotein niedriger Dichte (LDL), Lipoprotein hoher Dichte (HDL), Triglyceriden, Glukose, Harnsäure, Harnstoff, Kreatinin und hochempfindliches C-reaktives Protein (hs-CRP) (Ergänzungstabelle S1). TC, HDL, VLDL, Triglyceride, Harnsäure, Harnstoff, Glucose und Kreatinin wurden mittels Nasschemie gemessen (mit Ausnahme von LDL, das anhand der Friedewald-Gleichung berechnet wurde) (Advia 1800, Siemens, Deutschland). Das hs-CRP wurde durch Turbidimetrie (Advia 1800, Siemens, Deutschland) quantifiziert.

Die autonome Herzuntersuchung wurde immer nachmittags durchgeführt. Die Raumtemperatur wurde zwischen 21 und 24 °C und die relative Luftfeuchtigkeit zwischen 40 und 60 % gehalten. Alle Teilnehmer wurden angewiesen, mindestens 24 Stunden vor dem Test den Konsum von Genussmitteln, schweren Mahlzeiten und alkoholischen Getränken zu vermeiden und mindestens 48 Stunden vor dem Test anstrengende körperliche Aktivitäten zu vermeiden24. Darüber hinaus wurden Frauen im gebärfähigen Alter nur in der Follikelperiode des Menstruationszyklus (vom 7. bis zum 10. Tag des Menstruationszyklus) untersucht25. Eingeschlossen wurden nur Frauen im gebärfähigen Alter mit regelmäßigen Menstruationszyklen oder postmenopausale Frauen (gekennzeichnet durch Amenorrhoe seit mindestens einem Jahr). Allerdings wurden Frauen, die die oben beschriebenen Kriterien erfüllten und Verhütungsmittel verwendeten oder eine Hormonersatztherapie erhielten, nicht in die Studie einbezogen25. Der Test umfasste die Erfassung kardiovaskulärer Kontrollmarker in Ruhelage auf dem Rücken. Der Teilnehmer wurde 10 Minuten lang in Rückenlage auf einer Trage in Ruhe gehalten, um die kardiovaskulären Variablen zu stabilisieren. Anschließend wurden 15 Minuten lang kontinuierlich kardiovaskuläre und respiratorische Variablen (Herzfrequenz, Blutdruck und Atemfrequenz) aufgezeichnet. Alle Probanden wurden angewiesen, während des gesamten Tests jegliche Kommunikation und Bewegungen zu vermeiden, außer in notwendigen Situationen (z. B. körperliches Unbehagen). Die EKG-Signale wurden mit der MC5-Leitung (BioAmp FE132, ADInstruments, New South Wales, Australien) erfasst. nicht-invasiver kontinuierlicher Fingerarteriendruck (Finometer Pro, Finapres Medical Systems, Niederlande) und Atembewegung durch einen Brustgürtel (Marazza, Monza, Italien). Alle Signale wurden per Hardware integriert (Power Laboratory 8/35, ADInstruments, New South Wales, Australien) und mit der Software LabChart, Version 7.3.8 (ADInstruments, New South Wales, Australien) verarbeitet.

Der CPET wurde am selben Tag wie der Bluttest, jedoch nach der autonomen Beurteilung oder an einem nahen Tag durchgeführt, um die kardiorespiratorische Fitness der Teilnehmer zu beurteilen, definiert als maximaler Sauerstoffverbrauch (VO2PEAK). Alle Anweisungen sowie die Raumtemperatur- und Luftfeuchtigkeitskontrolle, die für die Beurteilung des autonomen Herzens verwendet wurden, waren für den CPET gleich. Die CPET wurde auf einem Laufband-Ergometer (Master ATL, Inbramed, Rio Grande do Sul, Brasilien) mit einem inkrementellen Protokoll26 bis zur freiwilligen Erschöpfung oder bis zum Vorliegen der von Balady et al.27 vorgeschlagenen Unterbrechungskriterien durchgeführt. Beatmungs- und Stoffwechselvariablen wurden Atemzug für Atemzug über einen Stoffwechselwagen (ULTIMA MedGraphics – St. Paul, Minesota, USA) erfasst und mit spezifischer Software (Breeze Suite 7.1, MedGraphics – St. Paul, Minesota, USA) verarbeitet Das 12-Kanal-EKG wurde mit einem Elektrokardiographen (CardioPerfect, Welch Allyn, New York, USA) aufgenommen. Der höchste VO2-Wert, der in den letzten 30 Sekunden des CPET ermittelt wurde, wurde als VO2PEAK26 betrachtet.

Die CAM-Analyse wurde an Kurzzeitsequenzen (256 aufeinanderfolgende Herzperiodenwerte (HP)) durchgeführt, die aus dem stabilsten Teil des Tachogramms ausgewählt wurden28. HP wurde durch den zeitlichen Abstand zwischen zwei aufeinanderfolgenden normalen R-Wellen-Peaks ermittelt, die im EKG erfasst wurden (d. h. der zeitliche Abstand zwischen zwei aufeinanderfolgenden Herzschlägen in Millisekunden), und das Tachogramm ist die grafische Wiedergabe aller HP-Werte, die von jedem Herzschlag über erzeugt wurden alle analysierten Herzschläge. Das Tachogramm aller Teilnehmer wurde vor der Auswahl der Sequenzen sorgfältig überprüft, um fehlerhafte Erkennungen oder verpasste Schläge aufgrund von Änderungen in der Abgrenzung der R-Welle zu vermeiden. Die isolierten ektopischen Schläge, die HP beeinflussten, wurden durch lineare Interpolation unter Verwendung des nächstgelegenen HP-Werts korrigiert, der nicht betroffen war24,26. Für jede Kurzzeitsequenz wurden Zeitbereichsvariablen wie der HP-Mittelwert und die HP-Varianz berechnet. Die HP-Varianz gibt den globalen CAM (CPM + CSM) an.

Die Spektralanalyse wurde durchgeführt, indem die univariate parametrische Spektralleistung der Kurzzeitsequenzen gemäß dem autoregressiven Modell29 angepasst wurde. Anschließend wurden die Spektralkomponenten in Bänder zerlegt, die in absoluten Einheiten (ms2) ausgedrückt und als Hochfrequenzbänder (> 0,15 bis 0,40 Hz), Niederfrequenzbänder (0,04 bis 0,15 Hz) und sehr niedrige Frequenzen (< 0,04 Hz) definiert wurden28 . Die Analyse von CAM basierte auf den hohen (HF, was CPM anzeigt) und niedrigen (LF, was den Beitrag von CSM plus CPM anzeigt, wobei CSM vorherrscht) absoluten Frequenzbändern. Das Verhältnis zwischen diesen beiden Indizes (LF/HF) zur Typisierung des sympathovagugalen Gleichgewichts über das Herz30 und der normalisierte Index jedes Bandes (relativer Wert in Prozent von HF und LF im Verhältnis zur gesamten Spektralleistung abzüglich des sehr niedrigen Frequenzbandes). ) wurden ebenfalls berechnet.

Die Metabolomics-Analyse wurde mittels hochauflösender Flüssigkeitschromatographie (LC-HRMS) und Protonen-Kernspinresonanz (1H-NMR) mit einem ungezielten Ansatz durchgeführt.

Unter Berücksichtigung der 1H-NMR wurden zunächst alle Serumproben in 3-kDa-Filtern (Amicon Ultra) durch Zentrifugation bei 14.000 × g für 30 Minuten bei 4 °C filtriert. Die Filter wurden zuvor fünfmal mit 500 μl Milli-Q-Wasser gewaschen, gefolgt von einer 5-minütigen Zentrifugation bei 14.000 × g bei 4 °C und einem Zentrifugieren (Umkehrung des Filters und Drehung bei 7.500 × g für 60 Sekunden), um etwaige Rückstände zu entfernen Milli-Q-Wasser. Die gefilterten Proben wurden in 5-mm-NMR-Röhrchen (Wilmad Standard Series 5 mm, Sigma-Aldrich) überführt, die Phosphatpuffer enthielten [(monobasisches Natriumphosphat, NaH2PO4, 119,97 g/mol; dibasisches Natriumphosphat, Na2HPO4, 141,96 g/mol), TMSP-d4 (3-(trimethylsilyl)-2,2′,3,3′-tetradeuteropropionsäure) bei 5 mmol/L als interne Referenz] und D2O (99,9 %; Cambridge Isotope Laboratories Inc.), mit den jeweiligen Proportionen: 100 μL, 40 μL und 260 μL. Alle NMR-Messungen wurden mit einem 14,1-Tesla-Bruker-Spektrometer (600 MHz für Wasserstofffrequenz) erfasst, das mit einer 5-mm-TCI-Kryosonde ausgestattet war und eine Temperatur von 298 K verwendete. Für das 1H-Spektrum wurde eine Pulssequenz mit H2O-Vorsättigungssignal (von Bruker als noesypr1d bezeichnet) verwendet. wurde unter Verwendung einer kontinuierlichen Welle verwendet, wobei die folgenden Erfassungsparameter angenommen wurden: Erfassungszeit (AQ = 3,63 s), Spektralbreite (SW = 30 ppm), Relaxationsverzögerung (d1 = 4 s), 90°-Pulszeit (p1 = 9,5 μs). ) und eine Anzahl von Scans (ns = 128). Alle Spektren wurden mit einer Linienverbreiterung (lb) von 0,3 Hz verarbeitet, um das Rauschen in den Spektralsignalen zu dämpfen. Nach der Spektrumerfassung wurden Basislinienkorrekturen, Identifizierung und Quantifizierung der in den Proben vorhandenen Metaboliten mit der Chenomx-Software Suite 8.6 (Chenomx Inc., Edmonton, AB, Kanada) mithilfe des TMSP-d4-Signals (0,5 mmol/l) als internem Signal durchgeführt Referenz zur Quantifizierung anderer Metaboliten. Darüber hinaus wurden 2D-NMR-Spektren (COSY, HSQC und HMBC) verwendet, um die von Chenomx vorgenommene Identifizierung oder die Identifizierung anderer Verbindungen zu bestätigen.

Bei –80 °C gelagerte Serumproben wurden zunächst auf Eis aufgetaut und 15 s lang verwirbelt. Anschließend wurden die Proben dem Proteinfällungsprozess unterzogen. Ein Aliquot von 150 μl der Probe wurde in die neuen Zentrifugenröhrchen überführt und 450 μl kaltes Methanol in die Röhrchen gegeben, um die Proteinfällung und Metabolitenextraktion zu starten. Die Mischung wurde 5 Minuten lang bei –20 °C gelagert. Die Zentrifugenröhrchen wurden 20 s lang gevortext und 10 min lang bei 7267 × g und 4 °C zentrifugiert. Als nächstes wurden Aliquots von 200 µL des Überstands in die neuen Zentrifugenröhrchen überführt und 20 µL des internen Standards (5 mmol/L wasserfreies L-Leucin-Enkephalinacetat) zu den Proben gegeben und bei –20 °C gelagert weitere Analyse mittels LC-HRMS. Eine Blindprobe wurde mit 100 μL Methanol hergestellt. Qualitätskontrollproben (QC) wurden aus Aliquots von 15 μl aller Serumproben hergestellt, die bereits dem oben beschriebenen Proteinfällungsprozess unterzogen worden waren, und in dreifacher Ausfertigung in die gesamte Charge experimenteller Proben injiziert.

Das UHPLC-Agilent-System (Modell 1290 Infinity II, Agilent) bestand aus einer binären LC-G712A-Pumpe mit einem Mischassistenten G7104A, einem Fläschchen-Probengeber-LC-Injektor G7129C und einem Säulenfach G7129B. Für die Datenerfassung wurde die HyStar-Workstation-Software (HyStar Version 3.2, Bruker Daltonics) und für die Datenanalyse und -verarbeitung ein Compass Data Analysis (DataAnalysis Version 3.2, Bruker Daltonics) verwendet. Chromatografische Analysen wurden mit einer Eclipse SDB-C18 Agilent-Säule (100 × 3,0 mm ID; 3,5 μm) unter Verwendung einer Gradientenelution unter Verwendung von Wasser + 0,1 % Ameisensäure (Lösungsmittel A) und Acetonitril + 0,1 % Ameisensäure (Lösungsmittel B) als Lösungsmittel durchgeführt mobile Phase mit einer Flussrate von 0,4 ml/min und einer Temperatur von 40 °C. Die Gesamtlaufzeit betrug 30 Minuten unter Verwendung des folgenden mehrstufigen Gradienten: 0 Minuten, 1 % B; 0–3,0 Min., 1–2 % B; 3–10 Min., 2–30 % B; 10–15 Min., 30–50 % B; 15–18 Min., 50–80 % B; 18–20 Min., 80–90 % B; 20–22 Min., 90–95 % B; 22–26 Min., 95–99 % B; 26,01–28 min, 99 % B, für die Säulenreinigung und eine Konditionierungszykluszeit von 3 min mit den gleichen Anfangsbedingungen von 1 % B. Das Injektionsvolumen betrug 5 μL.

Die getrennten Verbindungen wurden mit einem Quadrupol-Flugzeitmassenspektrometer (QqTOF-MS) überwacht. Die MS- und MS/MS-Analysen wurden mit einem Impact HD QTOF™-Massenspektrometer (Bruker Daltonics, Bremen, Deutschland) durchgeführt, das mit einer ESI-Schnittstelle ausgestattet war, die im negativen oder positiven Ionenmodus arbeitete. Die MS- und MS/MS-Daten wurden mit Compass QtofControl v.3.4 (Bruker Daltonik, Bremen, Deutschland) erfasst und die Daten mit der Software Data Analysis 4.2 (Bruker Daltonik) verarbeitet. Die optimalen Parameter der Ionenquelle wurden wie folgt eingestellt: Kapillarspannung, + 3600 V und – 3000 V für den positiven bzw. negativen Ionenmodus. Alle anderen Parameter waren für beide verwendeten Ionenmodi gleich: Endplattenversatz, 450 V; Vernebler, 4 bar; Trockenheiztemperatur, 180 °C; Trockengasfluss, 8 l/min; und vollständiger MS-Scanbereich, m/z 50–1300.

Für die MS/MS-Analyse wurde eine datenabhängige Erfassung (DDA) verwendet, bei der die Kollisions-RF auf einen Wert zwischen 200,0 und 550,0 % Vpp eingestellt wurde; die Übertragungszeit wurde auf einen Wert zwischen 50,0 und 90,0 µs eingestellt; mit jeweils 50,0 % Timing. Die Trichter RF 1 und 2 lagen bei 250,0 bzw. 150,0 Vpp. Die Hexapol-HF betrug 50,0 Vpp und die Quadrupol-Ionenenergie betrug 5,0 eV mit einer Vorimpulsspeicherung von 6,0 µs. Die Quadrupol-Ionenenergie und die Kollisionszellenenergie wurden beide auf 5 eV eingestellt. Die zum Auslösen der MS/MS-Fragmentierung verwendeten Parameter waren 2,0 Hz für niedrige Zählungen (10.000 Zählungen/pro 1000 Summe) und 4,0 Hz für hohe Zählungen (100.000 Zählungen/pro 1000 Summe), wobei eine Gesamtzykluszeit von 3 s verwendet wurde; absoluter Schwellenwert von 1491 Zählungen (302 Zählungen/pro 1000 Summe), aktives Ausschlussspektrum 1; Freigabe nach 0,90 Minuten, während die vollständige MS-Erfassung auf 2,0 Hz eingestellt war. Die für die Ionenfragmentierung verwendete Kollisionsenergie wurde so programmiert, dass sie zwischen 250,0 und 100,0 % der ursprünglich eingestellten 20 eV variiert, mit der folgenden Isolationsmasse: m/z 100, 200 und 300: 4 Breite; für m/z 700 und 1000: 6 Breite. Die interne Massenspektrometerkalibrierung wurde mit 1 mmol/l Natriumformiat, zubereitet in Acetonitril, unter Verwendung eines quadratischen hochpräzisen Kalibrierungs-(HPC)-Regressionsmodells durchgeführt. Die Kalibrierungslösung wurde am Ende jedes Analyselaufs injiziert und alle Spektren wurden vor der Identifizierung der Verbindung neu kalibriert.

Zur Verarbeitung der UHPLC-HRMS-Daten wurde die Software Bruker Profile Analysis v2.1 verwendet. Die Bucket-Generierung wurde unter den folgenden Parametern durchgeführt: S/N-Schwellenwert = 2; Korrelationskoeffizientenschwelle = 0,2; minimale Verbindungslänge = 10 Spektren; Glättungsbreite = 1. Alle vom LC-HRMS erkannten Merkmale wurden einer Datenverarbeitung unterzogen, die aus der Einbeziehung von Merkmalen bestand, basierend auf: Werten größer als 5 % der Werte von Blindproben; Variationskoeffizient (CV) der QC-Proben (Mittelwert der Replikate) unter 20 %; In experimentellen Proben fehlen Daten von weniger als 10 %. Die verbleibenden Merkmale wurden durch nichtlineare lokale Regression (Loess) normalisiert, um die instrumentelle Stabilität mithilfe der Software 1.131,32 (ergänzende Abbildung S1) und weiterer Analyse zu überprüfen. Data Analysis v4.2 (Bruker Daltonik) wurde verwendet, um die Identifizierung von MS/MS-Fragmenten identifizierter Peaks durchzuführen, die mutmaßlich durch den Vergleich von Fragmenten in der HMDB MS/MS-Datenbank (https://hmdb.ca), Mass Bank ( https://massbank.eu/MassBank/), CEU Mass Mediator (http://ceumass.eps.uspceu.es/) Datenbanken und basierend auf den Addukten: [M + H]+, [M + H − 2H2O] +, [M + H − H2O]+, [M + NH4 − H2O]+, [M + NH4]+, [M + Na]+, [M + CH3OH + H]+, [M + K]+, [M + ACN + H]+, [M + 2Na − H]+, [M + IsoProp + H]+, [M + ACN + Na]+, [M + 2K − H]+, [M + 2ACN + H]+, [M + IsoProp + Na + H]+, [M + H + HCOONa]+, [2M + H]+, [2M + NH4]+, [2M + Na]+, [2M + 2H + 3H2O]+, [2M + K]+, [2M + ACN + H]+, [2M + ACN + Na]+, [2M + H − H2O]+, [M + 2H]+, [M + H + NH4]+, [M + H + Na]+, [M + H + K]+, [M + ACN + 2H]+, [M + 2Na]+, [M + H + Na]+, [M + 2ACN + 2H]+, [M + 3ACN + 2H]+, [M + 3H]+, [M + 2H + Na]+, [M + H + 2Na]+, [M + 3Na]+ und [M + H + 2K]+ für den positiven Modus; und [M − H]−, [M − H2O − H]−, [M − Na − 2H]−, [M + Cl]−, [M + K − 2H]−, [M − FA − H]− , [M − Hac − H]−, [M − TFA − H]−, [M − H + HCOONa]−, [2M − H]−, [2M + FA − H]−, [2M + Hac − H ]−, [3M − H]− und [M − 3H]− für den negativen Modus.

Vor der Datenanalyse wurden Shapiro-Wilk- und Levene-Tests verwendet, um die Normalität der Datenverteilung bzw. die Annahmen zur Varianzhomogenität zu überprüfen. Wenn die Variablen diese Annahmen nicht erfüllten, wurde eine Datentransformation einschließlich natürlichem Logarithmus (LNX), Umkehrung (1/x), Kubikwurzel (\(\sqrt[3]{x}\)), Quadratwurzel \((\sqrt[2 ]{x})\) oder quadratische (x2) Transformationen wurden angewendet, alle Daten wurden jedoch zur einfacheren Interpretation in ihrem Originalmaßstab dargestellt33. Der Chi-Quadrat-Test wurde verwendet, um kategoriale Variablen zwischen Gruppen zu vergleichen. Um die kontinuierlichen Variablen zwischen Gruppen zu vergleichen, wurde der einfaktorielle ANOVA-Test gefolgt vom Tukey-Post-hoc-Test verwendet, wenn die Normalität der Datenverteilung und die Annahmen zur Varianzhomogenität bestätigt wurden, oder der Kruskal-Wallis-Test gefolgt vom Mann-Test. Whitney-Test, wenn die Annahmen trotz Datentransformation verletzt wurden. Unter der Annahme, dass eine große Anzahl statistischer Tests durchgeführt wurde, wurde der Schwellenwert für das Signifikanzniveau für einen zweiseitigen Test auf einen Nominalwert von P < 0,01 angepasst, wobei berücksichtigt wurde, dass eine vollständige Bonferroni-Anpassung wahrscheinlich die Entdeckung falsch negativer Beobachtungen verringern würde es ist zu konservativ. Um diesen Ansatz zu ergänzen, wurde die Effektgröße (ES: mittlere Differenz zwischen den Gruppen dividiert durch die gepoolte Standardabweichung aller Probanden) mit einem 99 %-Konfidenzintervall (99 %-KI) für jede Variable durchgeführt, die einen signifikanten ANOVA-Effekt aufwies. Wenn das 99 %-Konfidenzintervall der Effektgröße nicht den Nulldurchschnitt erreichte, wurden die Unterschiede ebenfalls als signifikant angesehen34. Anschließend wurde eine Hauptkomponentenanalyse (PCA) durchgeführt, um die Gruppen anhand signifikanter Variablen zu charakterisieren. Alle oben beschriebenen Analysen wurden mit der Software SPSS 25.0 (Chicago, Illinois, USA) durchgeführt.

Der Chi-Quadrat-Test zeigte keine signifikanten Geschlechtseinflüsse (P = 0,220) in den Altersgruppen. Somit liegt statistisch gesehen eine homogene Verteilung von Männern und Frauen in jeder Altersgruppe vor, sodass der Einfluss des Geschlechts auf die Ergebnisse ausgeschlossen werden kann. Unter Berücksichtigung des BMI gab es im einfaktoriellen ANOVA-Test (P = 0,019) keine signifikanten Unterschiede zwischen den Altersgruppen, sodass der Einfluss des BMI auf die Ergebnisse ausgeschlossen werden konnte.

Alle Gruppen lagen im Normalbereich oder im Grenzbereich der biochemischen Variablen35,36,37,38,39 (Ergänzungstabelle S1). Die signifikanten ANOVA-Effekte traten nur bei hs-CRP (P = 0,003), TC (P < 0,001), LDL (P = 0,003) und Harnstoff (P ​​= 0,006) auf. Für hs-CRP waren die Werte hoch in G30–39 (P = 0,009, ESd = 0,922, CI99 % = 0,184 bis 1,659), G50–59 (P = 0,009, ESd = 1,115, CI99 % = 0,250 bis 1,980), und G60–70 (P = 0,058, ESd = 0,892, CI99 % = 0,086 bis 1,698) im Vergleich zu G20–29. Der TC hatte in älteren Gruppen im Vergleich zu G20–29 höhere Werte, wie in G40–49 (P = 0,003, ESd = 0,801, CI99 % = 0,092 bis 1,511), G50–59 (P = 0,016, ESd = 0,909) zu sehen ist. CI99 % = 0,063 bis 1,754) und G60–70 (P = 0,003, ESd = 0,956, CI99 % = 0,145 bis 1,767). Für LDL wurden signifikant hohe Werte nur in G40–49 (P = 0,006, ESd = 0,877, CI99 % = 0,162 bis 1,591) und G60–70 (P = 0,018, ESd = 0,930, CI99 % = 0,121 bis 1,739) beobachtet im Vergleich zu G20–29. Schließlich war der Harnstoff in G30–39 (P = 0,048, ESd = 0,856, CI99 % = 0,123 bis 1,589), G50–59 (P = 0,008, ESd = 1,131, CI99 % = 0,264 bis 1,998) und G60 signifikant höher –70 (P = 0,068, ESd = 0,803, CI99 % = 0,004 bis 1,602) im Vergleich zu G20–29. Alle diese Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.

Unter Berücksichtigung autonomer Variablen waren nur die LF-, HF- und HP-Varianz zwischen den Altersgruppen für ANOVA-Effekte (P < 0,001, P = 0,001 bzw. P = 0,002) signifikant (Tabelle 2, Ergänzungstabelle S2). Die älteste Gruppe wies niedrigere Werte der LF-, HF- und HP-Varianz im Vergleich zu den jüngeren Gruppen auf, wenn man die Unterschiede zwischen G60–70 und G20–29 berücksichtigt (P < 0,001, ESd = − 1,349, CI99 % = − 2,200 bis − 0,498). ), G30–39 (P = 0,001, ESd = − 1,076, CI99 % = − 1,917 bis − 0,235) und G40–49 (P = 0,007, ESd = − 0,884, CI99 % = − 1,680 bis − 0,088) für LF , G60–70 mit G20–29 (P = 0,004, ESd = − 1,015, CI99 % = − 1,831 bis − 0,199) und G30–39 (P = 0,029, ESd = − 0,946, CI99 % = − 1,775 bis − 0,117) für HF und G60–70 mit G20–29 (P = 0,001, ESd = − 1,200, CI99 % = − 2,035 bis − 0,365) für die HP-Varianz. Für die LF- und HP-Varianzvariablen wurden auch niedrigere Werte in G50–59 mit G20–29 beobachtet (P = 0,085, ESd = − 1,010, CI99 % = − 1,865 bis − 0,155 für LF und P = 0,113, ESd =). -0,847, CI99 % = − 1,687 bis − 0,007 für die HP-Varianz).

Bei CRF nimmt der VO2PEAK mit zunehmendem Alter ab (ANOVA-Effekt: P < 0,001) und weist auf niedrige Werte in der ältesten Gruppe (Tabelle 2) im Vergleich zu G20–29 hin (P = 0,001, ESd = − 1,484, CI99 % = − 2,352). bis − 0,617), G30–39 (P < 0,001, ESd = − 1,706, CI99 % = − 2,624 bis − 0,788) und G40–49 (P = 0,001, ESd = − 1,233, CI99 % = − 2,062 bis − 0,404). ).

Unter Berücksichtigung der metabolomischen Ergebnisse identifizierte die NMR-Technik 47 Metaboliten aus den Serumproben. Allerdings waren in allen Altersgruppen nur 5 Metaboliten signifikant (Tabelle 2, Ergänzungstabellen S3, S4, Ergänzungsabbildung S2). Isoleucin (ANOVA-Effekt: P < 0,001) hatte den niedrigsten Wert in G60–70, mit signifikanten Unterschieden in G20–29 (P = 0,002, ESd = − 1,197, CI99 % = − 2,032 bis 0,363), G30–39 (P < 0,001, ESd = − 1,545, CI99 % = − 2,441 bis − 0,649), G40–49 (P < 0,001, ESd = − 1,200, CI99 % = − 2,026 bis − 0,375) und G50–59 (P = 0,017, ESd = − 1,010, CI99 % = − 2,010 bis − 0,010). In ähnlicher Weise zeigte Valin (ANOVA-Effekt: P < 0,001) die niedrigsten Werte in G60–70, mit höheren Werten in G20–29 (P = 0,040, ESd = – 0,826, CI99 % = – 1,626 bis – 0,025), G30–39 (P < 0,001, ESd = − 1,747, CI99 % = − 2,671 bis − 0,823), G40–49 (P = 0,001, ESd = − 1,101, CI99 % = − 1,916 bis − 0,285) und G50–59 (P = 0,006, ESd = − 1,223, CI99 % = − 2,249 bis − 0,197), zeigten aber auch hohe Werte in G30–39 (P = 0,080, ESd = 0,738, CI99 % = 0,013 bis 1,463) im Vergleich zu G20–29. Leucin (ANOVA-Effekt: P = 0,003) hatte höhere Werte in G30–39 (P = 0,007, ESd = 1,049, CI99 % = 0,211 bis 1,888) und G40–49 (P = 0,002, ESd = 1,057, CI99 % = 0,245 bis). 1,868) im Vergleich zu G60–70. Darüber hinaus wies 3-Hydroxyisobutyrat (ANOVA-Effekt: P = 0,003), ein Valinderivat, ein ähnliches Leucinmuster auf, mit G30–39 (P = 0,001, ESd = 1,219, CI99 % = 0,363 bis 2,074) und G40–49 (P = 0,031, ESd = 0,844, CI99 % = 0,051 bis 1,637) mit höheren Werten als im G60–70. Schließlich war die nicht-essentielle Aminosäure Aspartat (ANOVA-Effekt: P = 0,007) in G20–29 (P = 0,017, ESd = – 0,827, CI99 % = – 1,538 bis – 0,116) und G30–39 (P = 0,067) niedriger , ESd = – 0,746, CI99 % = – 1,464 bis – 0,027) im Vergleich zu G40–49 und war in den nachfolgenden Altersgruppen leicht reduziert (ESd = – 0,139 für G50–59 und ESd = – 0,138 für G60–70). im Vergleich zu G40–49) als Folge des Signifikanzverlusts des Unterschieds zu den jüngeren Gruppen.

Nach Anwendung der Parameter für die Einbeziehung von Merkmalen identifizierte die LC-HRMS-Analysetechnik 125 Merkmale. Allerdings waren nur 6 Merkmale in den Altersgruppen signifikant und nur zwei waren bekannte Metaboliten (Tabelle 2, Ergänzungstabellen S5, S6). Die Hippursäure (ANOVA-Effekt: P < 0,001) war in den G60–70-Gruppen höher als in den anderen Gruppen: G20–29 (P < 0,001, ESd = 1,389, CI99 % = 0,533 bis 2,245), G30–39 (P = 0,004, ESd = 0,991, CI99 % = 0,158 bis 1,824), G40–49 (P = 0,001, ESd = 1,170, CI99 % = 0,347 bis 1,992) und G50–59 (P = 0,009, ESd = 1,056, CI99 % = 0,051 bis 2,061). Die 10E,12Z-Octadecadiensäure (10E,12Z-CLA) (ANOVA-Effekt: P = 0,001), eine konjugierte Linolsäure, war der andere identifizierte Metabolit und zeigte höhere Werte in G30–39 (im Vergleich zu G20–29: P = 0,019, ESd = 0,816, CI99 % = 0,086 bis 1,546) und G40–49 (im Vergleich zu G20–29: P = 0,004, ESd = 0,956, CI99 % = 0,236 bis 1,677; G60–70: P = 0,054, ESd = 0,815, CI99 % = 0,024 bis 1,606).

Die PCA-Analyse (Abb. 2, ergänzende Abb. S3) zeigte, dass Hippursäure die repräsentativste Variable im G60–70 war, wie durch die Probenclusterung im unteren linken Quadranten beobachtet. Die LF-, HF-, HP-Varianz und VO2PEAK scheinen in einem positiven Zusammenhang zu stehen (befindet sich im oberen rechten Quadranten) und sind im G60–70 aufgrund der Häufung der Proben im gegenüberliegenden Quadranten reduziert. Darüber hinaus scheinen verzweigtkettige Aminosäuren [BCAAs (Leucin, Isoleucin und Valin)] und 3-Hydroxyisobutyrat aufgrund der Nähe dieser Variablen im Belastungsdiagramm in einem positiven Zusammenhang zu stehen und sind im G60–70 aufgrund dessen stark reduziert der Clusterabstand der Proben. Schließlich scheinen Aspartat, hs-CRP, Harnstoff, LDL, TC und 10E,12Z-CLA eine positive Beziehung zu haben, da sie sich im selben Quadranten befinden. Die Beziehung zwischen Aspartat, TC und LDL wird jedoch durch den Cluster hervorgehoben dieser Variablen im Ladediagramm. Ähnliche Ergebnisse sind in Abb. 3 zu beobachten.

Hauptkomponentenanalyse in signifikanten Variablen. 10E,12Z-CLA 10E,12Z-Octadecadiensäure, G20–29 20–29 Jahre alte Gruppe, G30–39 30–39 Jahre alte Gruppe, G40–49 40–49 Jahre alte Gruppe, G50–59 50–59 Jahre alte Gruppe Gruppe, G60–70 60–70 Jahre alte Gruppe, hs-CRP hochempfindliches C-reaktives Protein, LDL-Lipoprotein niedriger Dichte, TC-Gesamtcholesterin, VO2PEAK-Spitzensauerstoffverbrauch.

Charakterisierung jeder Altersgruppe anhand der signifikanten Variablen. Daten dargestellt durch Z-Score-Mittelwerte jeder Altersgruppe für jede Variable. 10E,12Z-CLA 10E,12Z-Octadecadiensäure, G20–29 20–29 Jahre alte Gruppe, G30–39 30–39 Jahre alte Gruppe, G40–49 40–49 Jahre alte Gruppe, G50–59 50–59 Jahre alte Gruppe Gruppe, G60–70 60–70 Jahre alte Gruppe, hs-CRP hochempfindliches C-reaktives Protein, LDL-Lipoprotein niedriger Dichte, TC-Gesamtcholesterin, VO2PEAK-Spitzensauerstoffverbrauch.

Dies war die erste Studie, die gleichzeitig Variablen im Zusammenhang mit Metabolom, CAM und CRF während des Alterungsprozesses bei scheinbar gesunden Personen untersuchte. Die Ergebnisse zeigten, dass BCAAs (Leucin, Isoleucin und Valin), 3-Hydroxyisobutyrat, Hippursäure, VO2PEAK und globales CAM vom gesunden Alterungsprozess beeinflusst werden und hauptsächlich von Veränderungen betroffen sind, die nach dem 60. Lebensjahr auftreten. Die Serumspiegel von BCAAs, 3-Hydroxyisobutyrat und VO2PEAK blieben bis G50–59 relativ stabil, mit einem deutlichen Rückgang in der letzten Altersgruppe, während sich Hippursäure in der letzten Altersgruppe gegenteilig verhielt (Tabelle 2). Darüber hinaus nimmt CAM mit zunehmendem Alter ab und ist in der letztgenannten Altersgruppe deutlich reduziert, wobei die Verluste bei CPM größer sind. Unter Berücksichtigung der Integration der Ergebnisse beobachteten wir in der PCA eine stärkere Repräsentation von Hippursäure in den G60–70-Gruppen und einen Hinweis auf eine geringere Repräsentation der anderen oben genannten Variablen für dieselbe Gruppe im Vergleich zu den anderen Gruppen (Abb. 2, 3). , Ergänzende Abbildung S3).

Der Aminosäurestoffwechsel im Alterungsprozess wird seit mehreren Jahren diskutiert40,41,42. Einige Studien berichteten über einen Anstieg der Serumspiegel der meisten Aminosäuren mit dem Alterungsprozess, während andere das gegenteilige Verhalten zeigten14,42. Der Anstieg des Serumaminosäurespiegels während des Fastens hängt mit Stoffwechselstörungen und Proteinabbau zusammen14,23,43, und diese Zustände werden häufig während des Alterns als Folge von Veränderungen der Ernährung und körperlichen Aktivität, erhöhtem oxidativen Stress und Desoxyribonukleinsäure beobachtet ( DNA-Schäden und Entzündungen2,44. Allerdings stehen die Aminosäurespiegel im Serum auch in positivem Zusammenhang mit der Muskelmasse44, und ein verringerter Aminosäurespiegel im Serum während des Fastens kann mit einer geringen Muskelmasse zusammenhängen41,42. BCAAs, insbesondere Leucin, sind wichtige Aminosäuren bei der Regulierung der Proteinsynthese und des Proteinabbaus sowie bei der Muskelempfindlichkeit gegenüber Aminosäureaufnahme, Glykogenproduktion, Neurotransmittern, Mitochondrienfunktion, Immunantworten, Telomerlänge und Kontrolle von oxidativem Stress40,44. Die meisten dieser Effekte sind auf den positiven Einfluss von BCAAs auf die Aktivierung des Säugetierzielproteins Rapamycin (mTOR) zurückzuführen44, dessen Auswirkungen der Aktivierung dieses Proteins im Hinblick auf Nutzen und Schaden im Alterungsprozess immer noch intensiv diskutiert werden44. Allerdings scheint eine Verringerung der mTOR-Aktivität mit einer längeren Lebenserwartung verbunden zu sein16,45.

Eines der Hauptergebnisse unserer Studie war der Nachweis einer Verringerung der Serum-BCAAs und 3-Hydroxyisobutyrat-Spiegel in der ältesten Altersgruppe. Dieser Befund stimmt mit dem überein, der in früheren Studien beobachtet wurde, und könnte mit einer geringeren Muskelmasse bei älteren Personen zusammenhängen41,42,46. Da alle Teilnehmer keine kontinuierliche Medikation einnahmen und keine Krankheiten, systemischen Veränderungen und Risikofaktoren (z. B. Tabakkonsum, übermäßiger Alkoholkonsum oder Fettleibigkeit) aufwiesen, bestanden die am weitesten fortgeschrittenen Altersgruppen wahrscheinlich aus Personen mit gutem Gesundheitszustand Daher stehen Serumreduktionen von BCAAs und 3-Hydroxyisobutyrat wahrscheinlich nicht im Zusammenhang mit pathologischen Prozessen. Hippursäure bestätigt diese Hypothese, da sie bei älteren Personen signifikant höher war (Tabelle 2) und weil sie negativ mit der Insulinresistenz und positiv mit der Produktion entzündungshemmender und antiviraler Wirkstoffe sowie der Artenvielfalt und Reife des Darms zusammenhängt Mikrobiota47,48.

Der Hippursäurespiegel im Blut und Urin steigt im Laufe des gesunden Alterns tendenziell an47 und dies hängt mit der Nierenfunktion sowie den Serumspiegeln von Kreatinin und Harnstoff zusammen49,50,51. Ein Anstieg dieses Metaboliten im Serum könnte auf eine eingeschränkte Nierenfunktion hinweisen49,50, neuere Studien haben jedoch auch Hippursäure als Marker und Vermittler der Stoffwechselgesundheit vorgeschlagen47. Dieser Metabolit kann aus der Aktivität der angereicherten Darmmikrobiota auf stark antioxidative und immunmodulatorische Verbindungen (wie Polyphenole) in Obst und Gemüse gewonnen werden und hat schützende Wirkung auf Betazellen in der Bauchspeicheldrüse47,48. Die Anreicherung der Darmmikrobiota, die bei Personen mit hohen Hippursäurespiegeln im Plasma/Urin beobachtet wird, hängt auch mit einer besseren Nährstoffaufnahme im Darm zusammen und steht in umgekehrter Beziehung zum Gebrechlichkeitssyndrom bei älteren Menschen47,52. Daher ist es wahrscheinlich, dass die erhöhten Serum-Hippursäurespiegel in den G60–70-Gruppen eher mit einer Anreicherung der Darmmikrobiota als mit einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion zusammenhängen, da die Harnstoff- und Kreatininspiegel in allen Altersgruppen innerhalb normaler Werte lagen (Tabelle 2, Ergänzungstabelle S1)39.

Trotz des Anstiegs der Hippursäure-Serumspiegel in der letzten Altersgruppe, der auf eine günstige Veränderung hinweisen könnte, nehmen die mit CAM verbundenen Indizes (HF-, LF- und HP-Varianz) mit zunehmendem Alter ab und wiesen die niedrigsten Werte in der ältesten Altersgruppe auf gesehen in der Studie von Voss et al.53. Dies könnte mit einer Beeinträchtigung der CAM in späteren Altersgruppen zusammenhängen. Insbesondere unter Berücksichtigung der Spektralanalyse impliziert die Reduzierung beider Bänder (LF und HF) eine mögliche Reduzierung des CSM und insbesondere eine Reduzierung des CPM, da der LF eine gemischte Komponente (CSM + CPM) mit sympathischer Dominanz darstellt der HF repräsentiert nur den CPM24,54. Die mit zunehmendem Alter auftretende Verringerung des CPM ist eine Folge mehrerer Faktoren wie struktureller und funktioneller Veränderungen in Herzmuskelzellen, oxidativem Stress, Entzündungen, Beeinträchtigung von Regulierungsmechanismen und Verlust der Interaktion zwischen Subsystemen2,8,13,55,56 Das Herz-Kreislauf-System ist anfälliger für Einschränkungen, Überlastungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen13,53.

In Übereinstimmung mit den Beeinträchtigungen bei CAM beobachteten wir einen Anstieg des hs-CRP bei älteren Personen57. Auch in älteren Altersgruppen wurden höhere LDL- und TC-Werte beobachtet, aber keiner dieser Indizes wies pathologische Werte auf38,58. Diese Ergebnisse stehen im Zusammenhang mit Entzündungen und Veränderungen im Fettstoffwechsel, wie sie in der Literatur im Zusammenhang mit dem Altern ausführlich diskutiert werden25,59. Darüber hinaus beobachteten wir einen möglichen positiven Zusammenhang zwischen den Cholesterinwerten (LDL und TC) und den Aspartatspiegeln im Serum (Abb. 2), möglicherweise aufgrund des Zusammenhangs beider mit kardiovaskulären Beeinträchtigungen60,61.

Aspartat ist eine nicht-essentielle Aminosäure und hat einen noch ungewissen Zusammenhang mit dem gesunden Alterungsprozess. Es scheint, dass es einen Aufwärtstrend bei den nicht-essentiellen Aminosäuren im Serum gibt41. Unsere Ergebnisse zeigten einen Anstieg dieser Aminosäure in den G40–49-Gruppen mit einer sehr leichten Verringerung in den älteren Altersgruppen (ESd < − 0,2 für beide Altersgruppen: G50–59 und G60–70). Dieser Metabolit spielt eine wichtige Rolle bei der Produktionskontrolle reaktiver Sauerstoffspezies, da er für den Ausgleich von oxidiertem Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+)/reduziertem Nicotinamidadenindinukleotid (NADH) in Mitochondrien über den Malat-Aspartat-Shuttle von wesentlicher Bedeutung ist62. Es ist auch am Harnstoffzyklus beteiligt und kann zusammen mit Glutamat als erregender Co-Neurotransmitter am N-Methyl-d-Aspartat-Rezeptor (NMDAR) im Zentralnervensystem charakterisiert werden40,63,64. Bei kardiovaskulären Beeinträchtigungen wurde jedoch ein Anstieg des Aspartatspiegels im Serum beobachtet60. Jüngste Studien an Ratten haben gezeigt, dass NMDAR in Blutgefäßen und im Herzen vorhanden ist und seine Aktivierung mit einer Verringerung des CPM und einer erhöhten Anfälligkeit für Herzrhythmusstörungen verbunden ist65. Im Gegensatz zu Glutamat und Homocystein (die in unseren Daten nicht signifikant waren)66 wurde die Rolle von Aspartat bei NMDAR im Herz-Kreislauf-System jedoch noch nicht bestätigt.

Es wird erwartet, dass es mit zunehmendem Alter zu einer fortschreitenden Abnahme des VO2PEAK9 aufgrund mehrerer Faktoren kommt, die funktionelle, strukturelle und interaktive Veränderungen in Geweben und Systemen mit sich bringen5,6,7,56,67. Der VO2PEAK war bei G60–70 deutlich niedriger, was auf eine geringere Fähigkeit hindeutet, Energie aus Sauerstoff zu erzeugen. Unter den verschiedenen Faktoren, die zur Verringerung des VO2PEAK im Laufe des Alterns beitragen5,6,7,56,67 kann die Verringerung des Serumspiegels von BCAAs zur Verringerung des Sauerstoffverbrauchs beitragen, die in derselben Gruppe beobachtet wird, da BCAAs mit der Proteinsynthese zusammenhängen Mitochondriale Funktion44,68,69. Die kardiovaskuläre autonome Kontrolle könnte auch die Verringerung des VO2PEAK in der G60–70-Gruppe beeinflusst haben 67, da wir in dieser Altersgruppe Veränderungen in der CAM beobachteten. Mit zunehmendem Alter kommt es zu einer fortschreitenden Verringerung des Herzzeitvolumens, insbesondere aufgrund der Verringerung der maximalen Herzfrequenz als Folge einer beeinträchtigten beta-adrenergen Stimulation des kardialen Chronotropismus67. Es ist jedoch bemerkenswert, dass CAM-Veränderungen im Ruhezustand beobachtet wurden und periphere Faktoren für die VO2PEAK-Reduzierung (wie Muskelmassereduzierung, mitochondriale Dysfunktion und intrazelluläre Stoffwechselveränderungen) ebenfalls stark vom Altern beeinflusst werden7,70.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass gesundes Altern zu Stoffwechsel-, autonomen und CRF-Veränderungen führt. Verringerung der Muskelmasse, beeinträchtigte Funktion und Struktur organischer Systeme, erhöhte systemische Entzündung und oxidativer Stress, Anhäufung von DNA-Schäden und Ungleichgewichte in der autonomen Kontrolle sind die Hauptgründe, die in der Literatur zur Erklärung dieser Veränderungen diskutiert werden2,5,8,13,71 ,72. Darüber hinaus versucht der Organismus, diese Veränderungen durch homöostatische Mechanismen auszugleichen, die begrenzt sind und deren Erschöpfung mit dem Auftreten physiologischer Einschränkungen und Krankheiten verbunden ist2,3. Es ist daher zu erwarten, dass mit zunehmendem Alter die homöostatischen Mechanismen des Individuums stärker nachlassen und er daher zur Erhaltung seiner Gesundheit stärker auf gesunde Gewohnheiten angewiesen ist3. In der vorliegenden Studie kann trotz der deutlichen Verringerung von CPM und CRF in der G60–70 ein Stoffwechselprofil beobachtet werden, das mit dem in der Literatur diskutierten gesunden Alterungsprozess übereinstimmt42,47. Die Verringerung von BCAAs und 3-Hydroxyisobutyrat sowie der Anstieg von Hippursäure sind in der ältesten Altersgruppe deutlich zu erkennen und können mit physiologischen Prozessen und dem Stoffwechselstatus zusammenhängen, die die schädlichen Auswirkungen des Alterns durch eine geringere Aktivierung des mTOR-Proteins abmildern3,44, indem es nicht zum Transport von Fettsäuren durch das Endothel und zur Insulinresistenz beiträgt73 und durch die positiven Wirkungen, die ein hoher Hippursäurespiegel anzeigen kann47,48. Angesichts des Querschnittscharakters der vorliegenden Studie kann jedoch nicht der Schluss gezogen werden, dass das Stoffwechselprofil der Personen in der ältesten Gruppe eine Folge gesünderer Lebensgewohnheiten ist.

Diese Studie ist eine Beobachtungs- und Querschnittsstudie und basiert im Vergleich zu anderen Studien, die sich mit diesem Thema befassen, auf einer kleinen Stichprobe1,14,74. Allerdings war dies die erste Studie, die die Auswirkungen des gesunden Alterns aus einer integrativen Perspektive unter Berücksichtigung metabolischer und systemischer Aktivitätsmarker (VO2PEAK und autonome Kontrolle) untersuchte. Darüber hinaus wurden zwei komplementäre Techniken (NMR und LC-MS) verwendet, um auf das Metabolom jedes Teilnehmers zuzugreifen. Die Ernährungsbilanz der eingeschlossenen Probanden wurde in der vorliegenden Studie nicht berücksichtigt und das körperliche Aktivitätsniveau der Probanden wurde nicht gemessen. Allerdings befanden sich alle Probanden am Tag der Blutentnahme in demselben Zustand (12 Stunden Fasten und mit Einschränkung einiger Nahrungsmittel/Getränke, zusätzlich zur Einschränkung der Ausübung anstrengender körperlicher Aktivitäten) und wurden nach strengen Kriterien als scheinbar gesund eingestuft Kriterien wie im Abschnitt „Methodik“ beschrieben.

Die Altersgruppe, die die signifikantesten Veränderungen aufwies, war die Altersgruppe zwischen 60 und 70 Jahren, in der es im globalen CAM (insbesondere im CPM) zu einer Verringerung der Serumspiegel von BCAAs und deren Derivaten sowie von CRF kam. und ein signifikanter Anstieg des Serumspiegels von Hippursäure. Daher ändern sich das Stoffwechselprofil, CRF und CAM als Folge von Altersbeeinträchtigungen. Allerdings können einige Veränderungen im Stoffwechselprofil scheinbar gesunder älterer Menschen ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren günstig sein, um die schädlichen Auswirkungen des Alterns abzumildern. Für ein besseres Verständnis des gesunden Alterns sind Längsschnittstudien erforderlich, um die Auswirkungen guter Lebensgewohnheiten auf das Stoffwechselprofil sowie auf CRF und CAM zu bewerten.

Die während der aktuellen Studie generierten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Die Autoren möchten allen Personen danken, die an der Forschung teilgenommen haben; das Laborpersonal für die technische Unterstützung [LFCV, Nuclear Magnetic Resonance Laboratory und SEPARARE (Chromatography Research Core)]; Finanzierungsquellen [São Paulo Research Foundation (FAPESP), National Council for Scientific and Technological Development (CNPq) und Coordination for the Improvement of Higher Education Personnel (CAPES)].

Diese Studie wurde vom CNPq (#23028.007721/2013-41), CAPES (Postgraduiertenprogramm in Physiotherapie, Zuschuss: 001) und FAPESP (#2016/22215-7, #2018/25082-3, #2010/52070-4) unterstützt , #2020/05965-8, #2020/13939-7 und #2019/15040-4). Die Finanzierungsquelle war weder am Studiendesign noch an der Datenerhebung und -analyse noch am Verfassen des Manuskripts beteiligt.

Abteilung für Physiotherapie, Bundesuniversität Sao Carlos, Sao Carlos, Sao Paulo, Brasilien

Étore De Favari Signini, Patrícia Rehder-Santos, Juliana Cristina Millan-Mattos, Vinicius Minatel, Camila Bianca Falasco Pantoni und Aparecida Maria Catai

Fakultät für Chemie, Bundesuniversität Sao Carlos, Sao Carlos, Sao Paulo, Brasilien

Alex Castro, Juliana Magalhães de Oliveira, Antônio Gilberto Ferreira und Regina Vincenzi Oliveira

Abteilung für Gerontologie, Bundesuniversität Sao Carlos, Sao Carlos, Sao Paulo, Brasilien

Camila Bianca Falasco Pantoni

Abteilung für Physiologische Wissenschaften, Bundesuniversität von Sao Carlos, Sao Carlos, Sao Paulo, Brasilien

Heloisa Sobreiro Selistre de Araújo

Penápolis Educational Foundation (FUNEPE), Penápolis, Sao Paulo, Brasilien

Fernando Fabrizzi

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Albert Tür

Abteilung für Herz-Thorax-, Gefäßanästhesie und Intensivmedizin, Policlinico San Donato, San Donato Milanese, Mailand, Italien

Albert Tür

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Aparecida Maria Catai

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AMC, RVO, AGF, AC und EFS trugen zur Konzeption und Gestaltung der Studie bei. Alle Autoren trugen zur Erfassung, Analyse oder Interpretation der Daten des Werks sowie zur Ausarbeitung oder kritischen Überarbeitung des intellektuellen Inhalts des Werks bei. Alle Autoren genehmigten die endgültige Fassung des Manuskripts, stimmten allen Aspekten des Manuskripts zu und stellten sicher, dass alle Probleme im Zusammenhang mit der Richtigkeit oder Vollständigkeit eines Teils des Manuskripts angemessen untersucht und gelöst wurden. Die Autoren qualifizieren sich für die Autorenschaft und sind in diesem Artikel aufgeführt.

Korrespondenz mit Étore De Favari Signini oder Aparecida Maria Catai.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

De Favari Signini, É., Castro, A., Rehder-Santos, P. et al. Integrative Perspektive des gesunden Alterungsprozesses unter Berücksichtigung des Metaboloms, der kardialen autonomen Modulation und der kardiorespiratorischen Fitness, bewertet in Altersgruppen. Sci Rep 12, 21314 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-25747-5

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Eingegangen: 27. August 2022

Angenommen: 05. Dezember 2022

Veröffentlicht: 09. Dezember 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-25747-5

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