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Nov 22, 2023

Ein fauliges Problem: Astrozytischer Harnstoffzyklus bei Alzheimer?

01. Juli 2022 Was bestimmt, ob Astrozyten eine positive oder negative Rolle spielen?

01. Juli 2022

Was bestimmt, ob Astrozyten bei der Alzheimer-Krankheit eine positive oder schädliche Rolle spielen? Es ist sicherlich kompliziert, aber eine Studie im Online-Magazin „Cell Metabolism“ vom 10. Juni gibt dem Harnstoffstoffwechsel der Zellen, einem biochemischen Stoffwechselweg, der Ammoniak entgiftet, einen Teil der Schuld. Forscher unter der Leitung von Justin Lee vom Institute for Basic Science in Daejeon und Hoon Ryu vom Korea Institute of Science and Technology in Seoul, beide in der Republik Korea, fanden heraus, dass beim Abbau von Aβ in Astrozyten Ammoniak entsteht, das den Harnstoffkreislauf antreibt und es entstehen giftige Nebenprodukte, insbesondere die stinkende organische Verbindung Putrescin. Überschüssiges Putrescin wird in den hemmenden Neurotransmitter GABA umgewandelt, wodurch die synaptische Übertragung gedämpft und das Gedächtnis beeinträchtigt wird. In einem Amyloidose-Mausmodell senkte die Blockierung der Putrescin-Produktion den GABA-Spiegel auf den Normalwert und rettete Lernen und Gedächtnis.

Sagar Gaikwad von der medizinischen Abteilung der University of Texas in Galveston bezeichnete die Studie als wichtig. „Ein tieferes Verständnis des Harnstoffstoffwechsels in reaktiven Astrozyten könnte sich als entscheidend für das Verständnis der Mechanismen der Neurodegeneration erweisen“, schrieb er (vollständiger Kommentar unten).

Zuvor hatten Lee und Kollegen berichtet, dass reaktive Astrozyten in Amyloidose-Mäusen GABA auspumpen. Die Unterdrückung der GABA-Produktion rettete die synaptische Erregbarkeit und das Gedächtnis. Auch im AD-Gehirn stellte diese Gruppe einen erhöhten GABA-Wert in Astrozyten fest (Konferenznachrichten vom November 2012; Nachrichten vom Juli 2014). Andere Arbeiten haben einen Überschuss an Polyaminen wie Arginin und Putrescin im AD-Gehirn festgestellt (Nachrichten vom Mai 2021; Nachrichten vom Mai 2021; Polis et al., 2021).

Von A β zu GABA . In Astrozyten von Mäusen wird Aβ durch Autophagie in Aspartat und Ammoniak (NH3) zerlegt; Diese fließen in den Harnstoffkreislauf ein und produzieren überschüssiges Putrescin, das wiederum zu GABA wird. [Mit freundlicher Genehmigung von Ju et al., Cell Metabolism.]

Um herauszufinden, was hinter diesem GABA-Überschuss steckt, isolierte der Erstautor Yeon Ha Ju von der IBS primäre Astrozyten aus der Hirnrinde neugeborener Wildtyp-Mäuse. Da die biochemischen Vorläufer von Putrescin, Arginin und Ornithin, Teil des Harnstoffzyklus sind, untersuchten Ju und Kollegen, wie sich dieser Zyklus als Reaktion auf Aβ veränderte. In Astrozyten, die fünf Tage lang 1 μM synthetischem oligomerem Aβ42 ausgesetzt waren, beschleunigte sich der Harnstoffzyklus um das Doppelte. Insbesondere war das Enzym Ornithin-Decarboxylase 1 (ODC1) erhöht, wodurch Ornithin in Putrescin und nicht in sein normales Endprodukt, Glutamat, umgewandelt wurde.

Wie hat Aβ den Harnstoffzyklus beschleunigt? Mit Aβ behandelte Zellen sammelten Aspartat und Ammoniak an, die beide in den Kreislauf einfließen. Durch die Hemmung der Autophagie sank die Menge dieser Metaboliten wieder nahezu auf das Kontrollniveau, was darauf hindeutet, dass der autophagische Abbau von Aβ die giftigen Abfallprodukte produziert, die den Kreislauf antreiben.

Durch die Unterdrückung von Enzymen des Harnstoffzyklus, insbesondere ODC1, mithilfe von kurzen Haarnadel-RNAs wurde die Menge an Putrescin halbiert und die GABA-Werte wieder auf die in Kontrollastrozyten beobachteten Werte gebracht. Darüber hinaus unterdrückte die Hemmung von ODC1 Wasserstoffperoxid (H2O2), ein toxisches Nebenprodukt der GABA-Produktion, das zu oxidativem Stress beiträgt. Es reduzierte auch Ammoniak, ein weiteres Nebenprodukt der GABA-Produktion. Dies deutete auf die Existenz einer toxischen Rückkopplungsschleife als Reaktion auf Aβ hin, bei der durch die Synthese von Putrescin und GABA Ammoniak entsteht, das den Zyklus weiter vorantreibt.

Aβ steigert Putrescin. Im Hippocampus von Wildtyp-Mäusen (links) gibt es fast keine Ornithindecarboxylase 1 (grün), aber in reaktiven Astrozyten von APP/PS1-Mäusen (rechts) ist das Enzym, das Putrescin herstellt, stark exprimiert. [Mit freundlicher Genehmigung von Ju et al., Cell Metabolism.]

Würde dies in vivo passieren? Bei Wildtyp-Mäusen zeigte die Immunfärbung fast kein ODC1, aber in reaktiven Astrozyten im Hippocampi von APP/PS1-Mäusen war das Enzym reichlich vorhanden. Wie bei kultivierten Astrozyten brachte die Hemmung von astrozytischem ODC1 mit shRNA Putrescin und GABA wieder auf normale Werte. Es beruhigte auch die Astrozyten, was sich in einer geringeren Expression des Entzündungsmarkers GFAP und einer Rückkehr zu einer homöostatischen Zellform mit kürzeren Prozessen zeigte. Die synaptische Übertragung erholte sich, und die Mäuse lernten im Y-Labyrinth, einem Maß für das räumliche Kurzzeitgedächtnis, genauso gut wie der Wildtyp. Beim passiven Vermeidungstest, einem Maß für das räumliche Langzeitgedächtnis, verbesserte die Behandlung die Leistung, erreichte jedoch nicht das Wildtyp-Niveau, berichteten die Wissenschaftler.

„Basierend auf unseren Erkenntnissen schlagen wir vor, dass die ODC1-Hemmung toxisch reaktive Astrozyten bei AD in Aβ-entgiftende Astrozyten umwandelt“, schreiben die Autoren.

Überraschenderweise hatten die Mäuse vier Wochen nach der Stummschaltung von ODC1 etwa halb so viele neuritische Plaques wie unbehandelte APP/PS1-Mäuse. Experimente in kultivierten Astrozyten zeigten, dass die Hemmung von ODC1 die amyloidogene Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins unterdrückte und die nicht-amyloidogene Spaltung begünstigte. Der Mechanismus ist unklar.

Aber sind diese Erkenntnisse für AD relevant? Co-Autor Junghee Lee von der Boston University färbte reaktive Astrozyten bei postmortaler AD und Kontroll-Hippocampi auf Enzyme des Harnstoffzyklus. Wie bei Mäusen war ODC1 bei AD stark erhöht, etwa 2,5-mal höher als im Kontrollgehirn.

ODC1 könnte ein potenzielles therapeutisches Ziel sein, vermuten die Autoren. Es gibt einen pharmakologischen ODC1-Inhibitor, Difluormethylornithin (DFMO), der bei bestimmten Krebsarten untersucht wird, aber ziemlich toxisch ist. Die Daten deuten darauf hin, dass bessere Strategien zur ODC1-Hemmung entwickelt werden müssen, etwa niedermolekulare Inhibitoren oder Antisense-Oligos, so die Autoren.

M. Kerry O'Banion vom University of Rochester Medical Center, New York, sagte, die Studie erzähle eine überzeugende Geschichte, warnte jedoch davor, dass die Situation im Alzheimer-Gehirn komplizierter sei als in diesen Modellsystemen. Es ist beispielsweise bekannt, dass eine Neuroinflammation den Astrozytenstoffwechsel beeinflusst und das Bild verändern kann. Gaikwad stimmte zu, dass andere Faktoren wie pathologisches Tau, oxidativer Stress und Alterung die Astrozyten im AD-Gehirn beeinflussen könnten. Er schlug vor, zu testen, ob die Veränderungen im Harnstoffstoffwechsel der Astrozyten mit der Seneszenz zusammenhängen, von der er zuvor festgestellt hatte, dass sie zur Neurotoxizität bei AD beiträgt (Nachrichten vom Juli 2021). – Madolyn Bowman Rogers

In dieser wichtigen Studie haben Ju et al. zeigten, dass der Harnstoffstoffwechsel in Astrozyten unter normalen Bedingungen nicht zyklisch ist und dass er in reaktiven Astrozyten zyklisch wird, wenn er zellulärem Stress, d. h. Aβ, ausgesetzt wird.

Es ist bekannt, dass Astrozyten bei Einwirkung pathologischer Reize reaktiv werden und Proteinaggregate eliminieren. Allerdings führt der chronische zelluläre Stress durch Aβ und pathologische Tau-Exposition zu einer Überaktivierung und die Zellen werden zu neurotoxisch reaktiven Astrozyten. Die aktuelle Studie ist von großer Relevanz, da reaktive Astrozyten bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen des Menschen, einschließlich AD, weit verbreitet sind (Liddelow et al., 2017).

In diesem Zusammenhang haben wir und andere gezeigt, dass die Seneszenz von Astrozyten mit dem Verlust nützlicher Funktionen und dem Gewinn neurotoxischer Funktionen verbunden ist, was zur Alzheimer-Krankheit und frontotemporalen Demenz beiträgt (Gaikwad et al., 2021; Cohen und Torres, 2019). Es wäre interessant zu verstehen, ob der zyklische Harnstoffstoffwechsel mit Astroseneszenz und AD-Gehirnpathologie zusammenhängt.

Darüber hinaus zeigten die Autoren, dass die astrozytische Ornithindecarboxylase-1 (ODC1) ein wichtiges vorgeschaltetes Enzym für die übermäßige Produktion von GABA ist – dem Nebenprodukt des Harnstoffzyklus, das Neurotoxizität verursacht. Mithilfe von DFMO (Difluormethylornithin) zur Hemmung von ODC1 zeigten sie, dass die ODC1-Hemmung Verhaltensstörungen in einem AD-Mausmodell lindert.

Es wäre besser gewesen, wenn die Autoren auch untersucht hätten, ob andere zelluläre Stressfaktoren – wie die Exposition gegenüber pathologischem Tau, oxidativer Stress und Alterung – die Astrozyten ebenfalls in gleicher Weise beeinflussen würden.

Die Studie weist auch viele Einschränkungen auf, wie z. B. die Verwendung von DFMO als ODC1-Inhibitor (es wurde gezeigt, dass DFMO unspezifische Aktivitäten aufweist, Nebenwirkungen von DFMO aufweist und Probleme bei der langfristigen Hemmung von ODC1 besteht). Zukünftige Studien zur Entwicklung spezifischer ODC1-Inhibitoren sind erforderlich.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Studie von Ju et al. Bietet ein besseres Verständnis der Beteiligung des Astrozyten-Harnstoff-Stoffwechsels an der AD-Pathophysiologie. Ein tieferes Verständnis des Harnstoffstoffwechsels in reaktiven Astrozyten könnte sich als entscheidend für das Verständnis der Mechanismen der Neurodegeneration erweisen.

Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L, Bennett ML, Münch AE, Chung WS, Peterson TC, Wilton DK, Frouin A, Napier BA, Panicker N, Kumar M, Buckwalter MS, Rowitch DH , Dawson VL, Dawson TM, Stevens B, Barres BA. Neurotoxische reaktive Astrozyten werden durch aktivierte Mikroglia induziert . Natur. 26. Januar 2017;541(7638):481-487. Epub 18. Januar 2017 PubMed.

Die durch Tau-Oligomer induzierte HMGB1-Freisetzung trägt zur zellulären Seneszenz und Neuropathologie im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit und frontotemporaler Demenz bei . Cell Rep. 2021 Jul 20;36(3):109419. PubMed.

Cohen J, Torres C.Astrozyten-Seneszenz: Beweise und Bedeutung . Alternde Zelle. 2019 Jun;18(3):e12937. Epub 27. Februar 2019 PubMed.

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